Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

En vanlig orsak till hälta hos häst är osteoartrit (OA), en ledsjukdom där ledbrosket kan luckras upp så mycket att det subkondrala benet blottläggs. Nyligen introducerades en medicinteknisk produkt innehållande polyakrylamidhydrogel (PAAG) på marknaden för intraartikulär (ia) behandling av OA. Substansen är förbjuden av Svenska Ridsportsförbundet och av Svensk Travsport på tävlingshästar.
Arbetet syftar till att undersöka om vetenskaplig basis finns för att kunna använda PAAG mot OA hos hästar och frågeställningen innefattar substansens verkningsmekanism, kliniska effekt och toxicitet.
PAAG är en hydrogel och beskrivs ofta som en biokompatibel, icke-toxisk och icke-immunogen gel innehållande mestadels vatten och 2,5 % polyakrylamid. Substansen har under flera år använts inom humanmedicinen som bland annat fyllmedel vid bröst- och ansiktskirurgi. Ett flertal studier har visat att många hydrogeler har fördelaktiga egenskaper som artificiellt brosk vid nedbrytning och skador på egna broskvävnaden, såsom friktionsdämpning och stimulering av kollegenbildning. Verkningsmekanismer finns beskrivna för några av de aktuella hydrogelerna inom den pågående forskningen, exempelvis aktivering av en viktig signalväg för differentiering av kondrocyter. Motsvarande studier saknas dock för PAAG.
Två kliniska studier med ia administrering av PAAG till häst, en under 6 månaders uppföljning och en under 24 månader, samt en experimentell studie på get med inducerad OA, ligger till grund för marknadsföringen till häst. I första studien blev 8 av 12 hästar ohalta, 2 visade förbättring och 2 var fortsatt halta efter 6 månader. I den längre studien var totalt 82,5 % av 43 hästar ohalta vid studiens slut. Den experimentalla pilotstudien omfattade 6 getter, 4 behandlades ia med PAAG och 2 ia med fysiologisk koksalt. Behandlingen med PAAG antydde stimulering av kollagenbildning, angiogenes och ett ökat antal synovialceller. Studierna var bristfälliga på många punkter, bland annat storleken på studiepopulation, frånvaro av kontrollgrupper i de kliniska studierna och brist på kritiskt tänkande i diskussionerna.
Redan 2006 förbjöds PAAG i Kina inom bröstkirurgin efter att flertalet fall av komplikationer uppstått, antingen omedelbart efter ingrepp eller upp till flera år senare. Fall där hydrogelen tycks ha brutits ner genom reaktioner i kroppen har observerats och en studie in vitro har även kunnat visa att nedbrytning kan ske med hjälp av hydroxylradikaler.
När PAAG bryts ner sönderfaller substansen till akrylamid, en känd neuro- och genotoxisk, reproduktionsstörande och carcinogen substans, som vid flertalet tillfällen orsakat allvarliga skador på djur och människor. Akrylamid är en elektrofil substans och är till skillnad från PAAG oerhört reaktiv på grund av att det kan bilda addukter både med proteiner och DNA. På så vis kan störda proteinfunktioner uppkomma som leder till vävnadsreaktioner och även genotoxicitet.
Slutsatsen som dragits av detta arbete är att hydrogeler som artificiellt brosk har visats ha god potential i flertalet studier. Att använda PAAG som artificiellt brosk är däremot tveksamt på grund av de många bristerna i publicerade studier. Ingen detaljerad verkningsmekanism har påvisats för substansen, endast för nyare hydrogeler, och trots att inga biverkningar uppkom under studierna är säkerheten på lång sikt inte heller klarlagd. Vetenskaplig basis för PAAG’s användning i veterinärers kliniska vardag finns därmed inte ännu.

Osteoarthritis (OA is a degenerative joint disease which fibrillates the cartilage and causes lameness in horses. Recently a new product was introduced as a potential intraarticlar (ia) treatment for OA, consisting of polyacrylamide hydrogel (PAAG). The substance is banned in Sweden for use in competing horses.
The aim of this study is to evaluate PAAG to describe its mechanism of action, clinical effects and toxicity. Furthermore to consider whether intraarticular treatment of PAAG holds enough scientific evidence to be used in veterinary practices.
PAAG a hydrogel and is often described as a biocompatible, non-toxic and non-immunogenic polymer gel with 97, 5 % water and 2, 5 % polyacrylamide. It has been used for several years in human medicine as filler in breast- and facial surgery. Several studies have shown that hydrogels in general has advantageous properties as artificial cartilage, such as friction reduction and stimulation of collagen formation. Mechanisms of action are described for some of the current hydrogels used in ongoing research, such as activation of an important pathway for the differentiation of chondrocytes, but the corresponding research is absent for PAAG.
Two clinical studies in horses with OA, with the duration of 6 and 24 months respectively, and an experimental study in goats with induced OA, supports the use of intraarticular administration of PAAG. The first study showed total recovery for 8 out of 12 horses, whereas 2 horses improved and the last 2 were still lame after 6 months. The two year-study showed a recovery of 82, 5 % out of the 43 participating horses. In the pilot study, 6 goats with induced OA was used, 4 was treated with PAAG ia and 2 with saline ia. Signs of increased angiogenesis, collagen production and number of synovial cells were shown in animals treated with PAAG.
The studies were doubtful in many respects, including the size of the study population, the absence of control groups in clinical trials and lack of critical thinking in the discussions. Already in 2006, PAAG was banned in China for use in breast surgery after several cases of complications, either directly after surgery or several years later. Cases in which the hydrogel appears to have been broken down by reactions in the body have been observed and an in vitro study has also been able to show degradation by hydroxyl radicals.
When PAAG is broken down, it disintegrates into acrylamide, a known neurotoxic, genotoxic carcinogen substance with toxic reproductive effects, which has been the cause of many incidents in humans and animals over the years. Acrylamide is an electrophile substance and in contrast to its hydrogel form PAAG, which is relatively stable, acrylamide is very reactive. It can form adducts to both proteins and DNA. In that way, acrylamide can interfere with several important physiological reactions, resulting in tissue degradation and genotoxicity. The conclusion drawn from this work is that hydrogels has shown to have good potential as artificial cartilage in several studies. To use PAAG however, as artifiicial cartilage, is doubtful due to insufficient evidence. The mechanism of action is not shown for PAAG and although no adverse effects could be found in the present studies the long term saftey has not been established. Scientific evidence for PAAG’s use in everyday clinical practices for veterinarians has not yet been established.