Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Immunförsvaret spelar en viktig roll i eliminering av tumörceller. Studier har visat att individer
med nedsatt immunförsvar har större benägenhet att utveckla tumörer och sedan slutet av 1800-
talet har man studerat kopplingen mellan immunförsvar och cancer. Många intressanta
behandlingsmetoder där man utnyttjar kroppens egna försvar för att eliminera tumörer har
utvecklats sedan dess. Adoptiv immunterapi mot cancer är en behandlingsform som de senaste
åren rönt stort intresse och studier har visat lovande resultat hos patienter med olika
cancerformer. Genom att isolera T-celler från patienter, expandera dem ex vivo och sedan återföra
T-cellerna till samma patient, kan immunförsvaret mot tumörceller förstärkas. 2013 utnämndes
adoptiv immunterapi till ”Breakthrough of the Year” av tidningen Science.
Kliniska studier med naturligt förekommande tumörreaktiva T-celler, även kallade
tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) har gett lovande resultat särskilt på patienter med malignt
melanom. Det har dock visats vara svårt att använda adoptiv T-cellsbehandling med TIL mot
andra cancerformer än melanom, då antalet tumörinfiltrerade T-celler som har kunnat isoleras har
varit alldeles för lågt. För att komma runt problemet har möjligheten att expandera icke specifika
T-celler undersökts. Genom att genetiskt modifiera T-cellerna med receptorer som känner igen
tumörassocierade antigen (TAA) kan cellerna ges tumörspecificiteten de annars saknar. De två
receptortyperna som framförallt har modifierats är T-cellsreceptorn (TCR) och chimära
antigenreceptorer (CAR).
T-celler med genetiskt modifierade TCR har visat bra effekt framförallt i individer med
melanom. De är dock inte alltid effektiva då TCR-modifierade T-celler är beroende av major
histocompatibility complex-molekyler (MHC) för att de ska känna igen antigen och aktiveras.
Eftersom tumörer kan skapa en immunsupprimerande miljö och nedreglera uttrycket av MHC, är
detta ett problem. För att överkomma problemet har chimära antigenreceptorer (CAR) utvecklats.
Chimära antigenreceptorer är en syntetisk receptor som kombinerar antikroppens förmåga att
känna igen antigen med T-cellreceptorns förmåga att aktivera T-cellens tumördödande
egenskaper. CAR är inte är beroende av MHC-molekyler för att känna igen antigen, utan känner
istället igen antigen på målcellens yta. Kliniska studier med CAR T-celler har visat lovande
resultat på patienter med bland annat kronisk lymfatisk leukemi.
Trots lovande resultat från kliniska studier finns det flera hinder som måste överkommas innan
adoptiv T-cellsbehandling kan användas som standard på kliniker både på djur- och humansidan.
Behandlingen är i dagsläget väldigt dyr och kostnaderna måste fås ned genom att förenkla och
effektivisera framställningen av de modifierade T-cellerna. Specificiteten hos de modifierade Tcellerna
måste förbättras för att undvika allvarliga biverkningar. Antigen som är gemensamma för
tumörceller och kroppens normala celler kan leda till on-target off-tumor-toxicitet, en biverkning
då T-cellerna attackerar kroppens friska vävnad, vilket kan leda till svåra påföljder för
patienterna.

The immune system plays an important role in the elimination of tumour cells. Research shows
that an individual with an impaired immune system runs a higher risk of developing tumours.
Since the late 1800s researchers have looked into the connection between the immune defence
and cancer. Adoptive immunotherapy as a treatment against cancer is a subject of heightened
interest. The procedure of isolating T cells from patients, expanding them ex vivo and reintroduce
them to the patient, has been shown to enhance the immune response against tumour cells.
Tumour-infiltrating lymphocytes (TIL) have been used in clinical studies with promising results
in patients with malignant melanoma. Though adoptive immunotherapy with TIL has been
successful it has yet to be improved for use in other forms of cancer with a low number of TILs.
Genetically modified T cells have in the last few years given researchers the tools to overcome
that obstacle. The two main receptor types getting most attention are T cell receptors (TCRs) and
chimeric antigen receptors (CAR).
Genetically modified TCRs have shown promising results in individuals with melanoma.
Because TCRs are dependent on major histocompatibility complex molecules (MHC) to
recognise antigen, they are not always applicable in this form of treatment because many tumours
have the ability to down regulate MHC. Chimeric antigen receptors are synthetic receptors that
are not dependent on MHC to be able to recognize antigens. Instead they recognize antigens
displayed on the cells surface. So far CAR T cells have shown the most promising results on
patients with haematological tumours.
Future challenges for adoptive T cell treatment are to enhance the specificity of the modified T
cells. Target antigens that are expressed by both the tumour cells and normal healthy cells can
result in on-target off-tumour toxicity. This is when T cells target healthy tissue, which can lead
to severe side effects. Adoptive T cell treatment is an expensive treatment and for clinics to be
able to use it the costs have to decrease significantly. The way to do that is to make the
production of modified T cells more effective and simple.