Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Ända sedan genombrottet för antibiotika i början av 1940-talet, har resistensutveckling varit känd och redan 1945 varnades allmänheten, genom Alexander Fleming, för vad som skulle kunna hända. Trots detta har problemen ökat lavinartat dels till följd av oförsiktig användning och otydliga riktlinjer, och dels som en konsekvens av allt färre nya antibiotika på marknaden. Under de sista 10-20 åren har kontrollen över resistensutvecklingen brustit vilket gjort att flertalet myndigheter såsom världshälsoorganisationen (WHO) och World Organization for Animal Health (OIE) uttryckt stor oro för den globala hälsan. Begreppet ”One Health” har aldrig varit viktigare då resistensmekanismer är överförbara mellan bakterier och flertalet svårbehandlade infektioner är zoonoser och därmed smittar mellan människor och djur. En lösning på problemet behöver hittas.
Så gott som samtliga antibiotikaklasser som används kliniskt idag upptäcktes mellan 1940 och 1960. Flertalet av dessa är framtagna genom en process där screening gjorts av naturliga bakterieprodukter vilket var framgångsrikt fram till slutet av 1960-talet. Mängden biologiskt material som fanns tillgängligt ansågs då uttömt och processen övergavs till förmån för utveckling av analoger. Analoger av redan existerande antibiotika var en länge framgångsrik metod men ursprungsmolekylens resistensproblem kvarstår ofta vilket begränsar användningen. Antalet analoger som kan framställas ur en ursprungsmolekyl är också begränsat vilket är en stor anledning till varför det kommer ut allt färre preparat på marknaden idag. Nya klasser av antibiotika som angriper bakterierna på ett unikt sätt är en nödvändighet om de svårbehandlade infektionerna idag ska kontrolleras.
En återgång till den framgångsrika process som ledde fram till de stora antibiotikaupptäckterna skulle kunna ske om tidigare icke-odlingsbara bakterier kunde utnyttjas. Den negativa utvecklingstrend som dominerar idag skulle då kunna vändas. Icke-odlingsbara bakterier utgör uppskattningsvis 99% av den totala bakteriella floran vilket innebär en enorm potential som hittills varit utom räckhåll. En nyligen publicerad teknik, iChip, möjliggör produktion av tidigare icke-odlingsbara bakterier. Komplexiteten kring växt av icke-odlingsbara bakterier utför fortfarande ett hinder men trots det kan iChip-tekniken öka det tillgängliga biologiska materialet med en tiopotens.
Denna litteraturstudie syftar till att undersöka den nya iChip-teknikens potential samt om de framgångsrika åren för antibiotikautveckling går att återupprätta. Kan dessutom nya behandlingsalternativ för de svårbehandlade multiresistenta infektionerna tas fram genom denna teknik?
Utvecklingspotentialen med iChip-tekniken är stor vilket skulle kunna få läkemedelsbolag att återigen satsa resurser på nya antibiotika. Några år efter publiceringen av iChip-tekniken, upptäcktes den första antimikrobiella substansen, teixobactin vilken visade sig vara överlägsen vancomycin i sin förmåga att avdöda resistenta bakterieinfektioner såsom MRSA och M.tuberculosis. Tillsammans med nyligen uppsatta internationella riktlinjer för antibiotikaanvändning kan iChip-tekniken vara vad som krävs för att vända den negativa trenden.

Antibiotic resistance has been known ever since the breakthrough of antibiotics in the 1940s and the public was warned in 1945 by Alexander Fleming of what might happen. Despite this have the problems increased at an alarming rate partly due to inappropriate use and unclear guidelines and partly because fewer new antibiotics reach the market. The control has been lost completely during the last 10-20 years which resulted in reactions from several agencies e.g. World Health Organization (WHO) and World Organization for Animal Health (OIE). Today is antibiotic resistance considered a threat to public health and the concept “One Health” has never been more important, due to transferable resistance mechanisms between bacteria and the fact that several resistant bacterial infections are zoonotic and transmit disease between humans and animals. A solution to the problem needs to be found.
Essentially all clinically used classes of antibiotics today were discovered between 1940 and 1960. The majority of these where developed through a screening process of natural products from bacteria, a successful approach until the end of the 1960s. After years of success the returns from screening natural products diminished due to the limited amount of cultivable bacteria and the platform was abandoned. Identification of analogues to already existing classes became the dominant method of discovery after the 1960s and was successful for decades. Limiting factors with this approach are inherited resistance problems and the fact that there is a limit to the number of analogues which can be made from a single chemical core. The latter disadvantage is in part responsible for the diminishing number of antibiotics that reach the market today. Novel classes of antibiotics which target bacteria in new ways are essential to treat the emerging resistant bacterial infections.
Reviving the successful platform that led to the discovery of the major classes of antibiotics could occur if the previously non-cultivable bacteria could be exploited. The diminishing development tendency seen today could then be reversed. Non-cultivable bacteria represent approximately 99% of all species which constitute a previously unknown potential source of antimicrobial products. A newly published technique, iChip, enables production of previously non-cultivable bacteria. The complexity in culturing these bacteria still constitute a problem but nevertheless an order of magnitude higher than the recovery rate using traditional methods can be seen.
This literature study aims to investigate the potential of the new iChip technique and if the successful years of antibiotic development can be reestablished. Furthermore can new treatment options for drug resistant bacterial infections be discovered using this technique?
The potential using iChip technique is extensive which might encourage pharmaceutical companies once again to invest in antibiotic development. A few years after the publishing of iChip technique the first antimicrobial substance, teixobactin, was discovered. Teixobactin was superior to vancomycin in bactericidal activity to several resistant bacterial infections such as MRSA and M.tuberculosis. The iChip technique together with newly established international guidelines for antibiotic use might be what is required to turn the negative trend.