Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Hundrasen Nova Scotia Duck Tolling Retriever (Tollare), en apporterande ras med ursprung i Kanada, var i början på 1900-talet nära att utrotas på grund av två epidemier av valpsjuka som härjade i landet. I dag har rasen rapporterats vara predisponerad för vissa immunmedierade
sjukdomar däribland s.k. tollarsjuka. Tollarsjuka används i dagligt tal och är egentligen ett samlingsbegrepp för två olika immunmedierade sjukdomar: en SLE (systemisk lupus
erythematosus)-liknande reumatisk sjukdom samt en aseptisk meningit. Vid den reumatismliknande sjukdomen ses stelhet i leder och vandrande hälta som går i skov. Hos drabbade hundar kan man ofta påvisa antinukleära antikroppar (ANA) vilket är karaktäristiskt för autoimmuna sjukdomar av SLE-karaktär. Vid den aseptiska meningiten visar drabbade
hundar smärta från nacken, nedsatt allmäntillstånd, feber och anorexi. Båda sjukdomsformerna kan behandlas med kortikosteroider men resultatet varierar.
Sjukdomskomplexet anses vara av multifaktoriell och multigenetisk karaktär.
Predisponeringen kan vara ett resultat av att rasen härstammar från de få individer som överlevde epidemierna. Förmodligen hade de en gynnsam uppsättning av gener som bidrog till deras överlevnad. Syftet med denna litteraturstudie är att sammanställa den kliniska bilden
vid tollarsjuka, vilka genetiska riskfaktorer som identifierats och om det finns en koppling mellan epidemierna och predisponeringen för autoimmuna sjukdomar.
Flera genetiska studier har utförts för att identifiera genuppsättningar som kan vara kopplade till sjukdomen. En studie identifierade en dog leukocyte antigen (DLA) klass II-haplotyp (DLA-DRB1*00601/DQA1*005011/DQB1*02001) med stark association till sjukdomsutveckling för den reumatismliknande sjukdomen. Ingen koppling mellan DLA
klass II och meningitformen kunde ses. Avelsrekommendationer efter DLA-haplotyp är dock inte aktuellt då DLA klass II bara är en av flera riskfaktorer involverad i denna komplexa multifaktoriella sjukdom. En genom-wide association study (GWAS) utfördes där ytterligare
fem riskloci med association till sjukdomskomplexet identifierades. Totalt ansågs fem gener (PPP3CA, HOMER2, PTPN3, DAPP1 och BANK1) extra intressanta baserat på deras
biologiska funktion. De identifierade kandidatgenerna kodar för proteiner med koppling till immunförsvaret. Flera av dessa är involverade i NFAT pathway som visats spela en stor roll både för T-cells aktivering och för utveckling av perifer tolerans. Förändringar i dessa gener skulle kunna leda till ett starkare immunsvar vilket är en trolig förklaring till den höga prevalensen av autoimmunitet inom rasen men även en förklaring till varför vissa tollare
överlevde infektionerna med valpsjukevirus.
Mer forskning behövs inom området för att bättre förstå sjukdomsförloppet. Förändringarna i riskgener behöver identifieras, det immunologiska svaret studeras och samspelet mellan riskfaktorer, såväl genetiska som miljöfaktorer behöver hittas.

The Nova Scotia Duck Tolling Retriever (Toller) is a retrieving dog breed from Canada. Early in the 20th century, two epidemics of the Canine Distemper Virus (CDV) almost destroyed the whole breed and only a few survived. The breed is today predisposed to some autoimmune
diseases, for example a disease complex called “Tollarsjuka”. The disease complex involves
steroid responsive meningitis arteritis (SRMA) and a SLE (systemic lupus erythematosus)- related disease named immune-mediated rheumatic disease (IMRD). The disease complex is considered being both multifactorial and multigenetic, and is the most common in the
population of Scandinavian Tollers. Dogs with IMRD show chronic stiffness and pain from joints and lameness. They often display antinuclear antibodies (ANA). Characteristics for the aseptic meningitis are pain from the neck, depression, fever and anorexia. The disease can be treated with corticosteroids but it does not always work. The autoimmune diseases can be a consequence from the few individuals that survived the epidemics; they probably survived due to genes that resulted in a more effective anti-viral immune response. The aim of this literature report is to summarize the clinical manifestations of disease complex, the identified genetic risk factors associated with the disease and search for a possible connection between the epidemics and the autoimmune diseases.
Genetic studies have identified risk factors. One study shows that a DLA class II-haplotype (DLA-DRB1*00601/DQA1*005011/DQB1*02001) is strongly associated with the rheumatic disease. No association between DLA class II and SRMA was found. It is not yet possible to give breeding recommendation about which dogs to use based on the DLA class II, this is because there exist multiple risk factors involved in the pathogenesis of this disease. In another study a genome-wide association mapping (GWAM) was performed and five risk loci with association to the disease were identified. Five genes (PPP3CA, HOMER2, PTPN3, DAPP1 and BANK1) on these loci were very interesting based on their biological function.
The identified candidate genes all have some connection to the immune system. Many of them are involved in the NFAT pathway, which plays a crucial role in the activation of Tcells and the development of peripheral tolerance. Many of these genes are already identified as risk factors for development of human SLE. Changes in these could result in a stronger immune response and explain the high prevalence of autoimmune diseases in the breed. It also could explain why some dogs survived the epidemics back in the 20th century. More research is needed to better understand the disease and how it develops.