Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

H-1 parvovirus (H-1PV) är ett autonomt onkolytiskt parvovirus. Dess naturliga värddjur är råtta, men det kan även infektera andra vertebrater. H-1PV kan tas upp av alla celler men är endast skadligt för prolifererande celler i neonatala djur och tumöromvandlade celler. Vid infektion av tumörceller kan tumörsupprimerande mekanismer genereras. Dessa kan vara direkt cytotoxiska och celldödande, eller indirekta genom att aktivera viralt eller tumörspecifikt immunsvar. Under de senaste två decennierna har många framgångsrika prekliniska studier genomförts men de tumörsupprimerande mekanismerna för H-1PV är ännu långt ifrån klarlagda. Den här litteraturstudien syftar till att beskriva några av de egenskaper och mekanismer som är av betydelse för H-1PVs tumörsuppression.
Grundförutsättningen för H-1PVs tumörsupprimerande effekt är dess onkotropism, det vill säga att virusets livscykel gynnas av den cellulära miljön som råder i tumörceller. Vid viral replikation och produktion av virala proteiner induceras cytotoxiska mekanismer. Dessa mekanismer varierar mellan olika celltyper. Exempel på cytotoxiska mekanismer som observerats i H-1PV-infekterade tumörceller är cellcykelarrest, aktivering av kaspaser, ackumulering av reaktiva syreföreningar och ackumulering av lysosomala enzymer. Exempel på H-1PV-inducerad immunförsvarsaktivering är aktivering av dendritiska celler och NK-celler (natural killer cells).
Hitintills har H-1PV-forskningen fokuserat på behandlingsmöjligheter för humana tumörer, men då andra däggdjur i likhet med människa saknar tidigare antiviral immunitet för H-1PV och har stora fysiologiska likheter med människan är det inte orimligt att anta att H-1PV kan vara en kandidat för tumörbehandling även inom veterinärmedicinen. Exempel på humana tumörtyper som svarat väl på H-1PV-infektion är glioblastoma multiforme, hepatom, lymfom, melanom, och carcinom i pankreas, bröst, mage, colon och cervix. År 2011 inleddes den första kliniska studien för H-1PV. Den studien pågår ännu och syftar till att studera säkerheten och effektiviteten av H-1PV som behandling mot progressiv glioblastoma multiforme. Den främsta fördelen med H-1PV gentemot befintliga behandlingsalternativ är att H-1PV inte ger några biverkningar. Det finns anledning att tro på H-1PV som ett framtida behandlingsalternativ mot tumörer, men än finns mycket kvar att lära om viruset.

Parvovirus H-1 (H-1PV) is an autonomous oncolytic parvovirus. Its natural host is rat, but it can also infect other vertebrates. Cellular virus uptake is possible for all cells but virus infection is only harmful for transformed cells and proliferating cells in neonatal animals. Infection of transformed cells can induce tumor suppressing mechanisms. These mechanisms consist of intracellular cytotoxic mechanisms, induced cell death, and activation of antiviral and tumor specific immunity. During the last two decades pre-clinical studies with promising results have been performed, however there is still much to be clarified about the tumor suppressing properties of H-1PV. This bachelor thesis aims to describe some of the tumor suppressing mechanisms that so far have been indicated for H-1PV.
The first reason for the tumor suppression of H-1PV is that H-1PV is oncotropic, which means that the intracellular environment in transformed cells is in favor for the viral life cycle. Viral replication and production of viral proteins induces cytotoxic mechanisms. These mechanisms vary among different cell types. Examples of cytotoxic mechanism that have been observed in H-1PV-infected tumor cells are cell cycle arrest, activation of caspases, accumulation of reactive oxygen species and accumulation of lysosomal enzymes. Examples of H-1PV-induced activation of the immune system are activation of dendritic cells and natural killer cells.
So far the research of H-1PV has been focusing on treatment of human tumors, and since other mammals have much the same physiology as humans and in similarity to humans lack preexisting antiviral immunity for H-1PV, it is likely that H-1PV can become a candidate as a antitumor therapy also within the field of veterinarian medicine. Examples of human tumors in which H-1PV has proved efficiency in pre-clinical studies are glioblastoma multiforme, hepatoma, lymphoma, melanoma, and pancreatic, mammary, gastric, colon and cervical carcinoma. In 2011 the first clinical trial for H-1PV was launched. That study is still ongoing and aims to find out about the safety and efficacy of H-1PV-treatment for patients with recurrent glioblastoma multiforme. The uppermost advantage of H-1PV compared to other existing therapies is that H-1PV is non-pathogenic. With further studies it is not unlikely that H-1PV will take a role as an alternative antitumor therapy.