Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Hältor och ledskador är inom hästvärlden vanliga problem av stor betydelse som ofta är svåra att behandla. Exempel på skador inom de här kategorierna är spatt och strålbenshälta. På senare år har bisfosfonaten tiludronsyra börjat användas mot dessa åkommor för att hämma
benresorptionen. Substansen finns som godkänt läkemedel till häst i ett antal europeiska länder men finns endast tillgängligt som licensläkemedel i Sverige. Syftet med denna
litteraturstudie är att redogöra för tiludronsyras verkningsmekanismer, effektivitet och säkerhet.
I kroppen binder tiludronsyra till hydroxyapatit som är en beståndsdel i kroppens benmineral.
Substansen verkar genom att hämma benresorptionen på olika sätt. In vitro kan tiludronsyra metaboliseras till ATP-analoger i osteoklaster vilket leder till apoptos hos cellerna.
Substansen har även visats hämma protonpumpar i osteoklasternas membran vilket gör att nedbrytningen av benmineral minskar. Ett tredje sätt för tiludronsyra att verka mot benresorptionen in vitro är genom förstörelse av aktinringar i osteoklasterna. Det medför att
osteoklasternas kontakt med benvävnaden försvagas. Utöver hämningen av benresorptionen har tiludronsyra observerats ha en viss antiinflammatorisk effekt. Substansen verkar då genom att hämma cytokiner och kvävemonoxid (NO). Effekt på metalloproteinaser har också setts.
Tiludronsyras effektivitet hos häst är oklar. Studier har visat att tiludronsyra eventuellt kan förbättra skador som spatt, strålbenshälta och lesioner i vertebralkanalen. Bland annat har minskad hältgrad och ökad flexion i ryggraden observerats efter behandling. Studier tyder
också på att behandling med tiludronsyra är effektivare mot skador av lindrigare grad. CTX-1, en biomarkör för benresorption, har påvisats minska efter behandling med tiludronsyra till häst.
Få studier berör tiludronsyras säkerhet hos häst. Bieffekter som setts är hypokalcemi, ökad hjärtfrekvens, muskeltremor, svettningar och kolik. Dock gavs endast normaldosen av tiludronsyra i den säkerhetsstudie som gjorts och mer långsiktiga studier saknas.
Av de studier som utförts för att utreda tiludronsyras effektivitet hos häst har många finansierats av läkemedelsföretaget CEVA som framställer läkemedlet Tildren vilket kan innebära partiskhet. Även metoder för att bedöma tiludronsyras effektivitet kan utgöra bias.
Hältbedömning varierar mellan olika personer och koncentrationen av en biomarkör är inte ett mått på benresorptionen i helhet. Delar av studierna har inte varit placebokontrollerade vilket gör det svårt att dra några egentliga slutsatser. För att få en reell bild av tiludronsyras effektivitet samt säkerhet vid olika led- och skelettlidanden behövs det fler oberoende och
placebokontrollerade studier med större studiepopulationer.

Lameness and joint injuries in horses are frequently occurring and often refractory problems of big importance. Bone spavin and navicular disease are examples. In recent years the bisphosphonate tiludronate has been used as a treatment for these injuries and this substance
acts by inhibiting the bone resorption. Tiludronate is an approved drug in several European countries but in Sweden it is only available off-label. The purpose of this study is to review on the mechanisms of actions, the efficacy and the safety of tiludronate.
In the body, tiludronate bind to hydroxyapatite in the bone mineral. After binding, it acts by inhibiting the bone resorption in different ways. In vitro, tiludronate can be metabolized into ATP analogues in osteoclasts, which causes apoptosis in the cells. It has also been shown that the substance can inhibit proton pumps in the membranes of the osteoclasts. This decreases the breakdown of bone mineral. A third mechanism which inhibits the bone resorption in vitro is destruction of actin rings in the osteoclasts. This leads to a weaker contact between the osteoclasts and the bone tissue. In addition to inhibited bone resorption, tiludronate has been observed to have an anti-inflammatory effect in vitro. This effect is carried out by inhibiting
cytokines and nitrogenmonoxide (NO). An effect on metalloproteinases has also been noticed.
The efficacy of tiludronate is not completely clear. Studies have shown that tiludronate may improve injuries like bone spavin, navicular disease and lesions in the vertebral column.
Reduced grade of lameness and increased flexion in the spine are examples of effects observed after tiludronate treatment. Studies also indicate that treatment with tiludronate is more effective against less serious injuries. CTX-1, a biomarker of bone resorption, has been
shown to decrease after administration of tiludronate in horse.
Few studies shine light on the safety of tiludronate in horses. Observed side effects are hypocalcaemia, increased heart rate, muscle tremors, sweating and colic symptoms. In horses, the single safety study that has been done only used normal doses of tiludronate and no longterm studies have been conducted.
Many studies on the efficacy of tiludronate in the horse are financed by the drug company CEVA who produce the drug Tildren. This conflict of interest may result in studies with bias and there is also a risk that important information, or negative results, are left out. Methods
for assessing the efficacy of tiludronate might also be a source of bias. Assessment of lameness varies between different people and the concentration of a biomarker is not a measure of the bone resorption in its entirety. Parts of the studies on tiludronate have not been controlled with placebo, which makes it hard to draw reliable conclusions. More independent and placebo controlled studies with bigger study populations are therefore needed. This would help in gaining a more representative picture of the comprehensive
efficacy of tiludronate and of the safety during treatment of different skeletal and joint injuries.