Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Juvertumörer är de vanligaste tumörerna hos tikar och det finns olika typer av både benigna och maligna juvertumörer. De hormonella fluktuationerna som sker under östralcykeln driver utvecklingen av juvervävnaden och behandling med progestiner (syntetiska ekvivalenter till progesteron) för uppskjutande av löp har kopplats samman med förekomst av juvertumörer, vilket har lett till ett intresse för den hormonella påverkan på juvertumörutvecklingen. Hormonerna är i sin tur beroende av uttrycket av receptorer för att kunna ha effekt i vävnaden.
Syftet med den här litteraturstudien är att utreda uttrycket av hormoner och receptorer för progesteron, tillväxthormon (growth hormone, GH) och insulinliknande tillväxtfaktor (insulin-like growth factor, IGF) i normal juvervävnad och i benigna och maligna tumörer, såväl som deras påverkan på juvertumörutvecklingen.
De intracellulära signalvägarna för progesteronreceptorer (PR), GH-receptorer (GHR) och IGF-I-receptorn (IGF-IR) är kopplade till cellproliferation och genreglering. De komplexa nätverken av signalvägar interagerar med varandra och en obalans i uttryck och reglering av hormoner, receptorer eller molekyler i cellen kan leda till att tumörer uppstår. Vid progestinbehandling har ökade nivåer av GH och IGF-I uppmätts och högst nivåer sågs i maligna tumörer. Uttrycket av PR visades vara högt i benigna juvertumörer i motsats till maligna tumörer där PR-uttrycket istället var lågt. Samtidigt har resultat visat på ett högre uttryck av GHR och IGF-IR i maligna tumörer. PR har också visats finnas i två isoformer, kallade PR-A och PR-B, och PR-A sågs dominera över PR-B i maligna tumörer. Nya studier på hundens PR-B tyder på att den kan ha en nedsatt funktion via mutationer i aktiveringsdomänen AF3 i PR-genen. Därför diskuteras vilken betydelse PR-B har hos hund och vikten framhävs av att i framtida studier analysera inte bara totalt PR-uttryck utan även skillnader mellan PR-A och PR-B. Varierande resultat från olika morfologiska juvertumörtyper har också påvisats och det anses därför viktigt att särskilja mellan slutsatser från tumörer med olika cellulärt ursprung.
Avslutningsvis konstateras progesteron-GH-IGF-axeln ha en stimulerande påverkan på juvertillväxten och att det finns skillnader i uttryck av hormoner och receptorer i tumöromvandlad vävnad. Resultaten tyder på att förlust av PR leder till att uttrycket av GH-genen blir progestinoberoende efter transformering till maligna tumörer och genen regleras då inte längre av de normala hormonella fluktuationerna. Istället produceras GH och IGF-I lokalt av tumörerna och uttrycket av deras receptorer ökar. Sammantaget tyder det på att det skapats en oberoende parakrin och autokrin produktion hos tumörcellerna som driver tumörens tillväxt. Motstridiga resultat kring GH/GHR-systemets proliferativa påverkan i olika juvertumörtyper anses tyda på att det krävs ytterligare forskning kring kopplingen mellan olika signalvägar, hormoner och receptorer som är inblandade i utvecklingen av juvertumörer.

Mammary tumours are the most common tumours seen in female dogs and there are many different types of benign and malignant mammary tumours. The hormonal fluctuations during the oestrus cycle is the driving force of development of the mammary tissue and treatment with progestins (synthetic progesterone equivalents) for the postponement of ovulation has been correlated to the incidence of canine mammary tumours, which has led to the interest of studying the hormonal influence on the development of mammary tumours. The effect of hormones is in turn dependent on the expression of receptors in tissues.
The purpose of this literature study is to investigate the expression of hormones and receptors for progesterone, growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF) in normal mammary tissue and benign and malignant tumours as well as their influence on the development of mammary tumours.
Intracellular signalling pathways for the progesterone receptor (PR), the GH-receptor (GHR) and the IGF-receptor (IGF-IR) are connected to cell proliferation and gene regulation. The complex networks of the signalling pathways interact with each other and an imbalance in the expression and regulation of hormones, receptors or molecules in the cell can lead to the development of tumours. During treatment with progestins, increasing levels of GH and IGF-I has been registered and the highest levels are seen in malignant tumours. The expression of PR was shown to be elevated in benign tumours. In contrast, malignant tumours showed a low expression of PR with a concurrent higher expression of GHR and IGF-IR. PR has also been shown to be expressed in two isoforms, PR-A and PR-B, of which the levels of PR-A are dominating over PR-B. Recent studies have revealed that the canine PR-B might have a diminished function caused by mutations in an activation domain in the PR-gene. Therefore the relevance of PR-B in dogs is discussed and the importance of analysing not only total expression of PR, but also the differences between PR-A and PR-B in future studies is emphasized. Varying results in different morphological types of mammary tumours has been shown and it is therefore considered important to distinguish between conclusions from tumours with different cellular origin.
In conclusion, it is determined that the progesterone-GH-IGF-axis has a stimulating effect on the growth of mammary tissue and there are differences in expression of hormones and receptors in mammary tumours. Results indicate that the loss of PR leads to independence from progestins in the expression of the GH-gene after malignant transformation of tumours and it is no longer regulated by the normal hormonal fluctuations. Instead, GH and IGF-I is produced locally by the tumour and the expression of their receptors are increased, indicating that an independent paracrine and autocrine production by the tumour cells themselves is created which leads to tumour growth. Contradicting results of the proliferative influence of the GH/GHR-system is considered to indicate the need for additional research regarding the link between the different signalling pathways, hormones and receptors that are involved in the development of canine mammary tumours.