Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Få läkemedel har visat god effekt vid lindring av neuropatisk smärta och denna typ av smärtlindring är därför fortfarande en stor utmaning. Inom humanmedicinen har dock ett läkemedel innehållande gabapentin uppvisat god effekt vid smärta av denna karaktär. Gabapentin finns ej godkänt till behandling av djur men används allt mer inom veterinärmedicinen. Läkemedlet skulle kunna innebära lindring vid annars svårbehandlade tillstånd. Det är därför av intresse att granska den veterinärmedicinska evidens som ligger till grund för behandling med gabapentin vid tillstånd karaktäriserade av neuropatisk smärta. Denna litteraturstudie vill även belysa vilken kunskap som finns kring verkningsmekanism och analgetisk effekt. Både med gabapentin som enda behandling och i kombination med annan analgetika. Dessutom vilka skillnader som eventuellt finns påvisade mellan djurslag.
Gabapentin är en substans som verkar genom att binda till α2-δ-subenheten hos de spänningsberoende kalciumkanalerna i ryggmärgens dorsalhorn och Ca+-inflödet till neuronet hindras. Frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer minskar och en inhiberande effekt erhålls.
Gabapentin har hög fettlöslighet och låg till obefintlig proteinbindningsgrad. Substansen distribueras till i princip alla vävnader och passerar blod-hjärn-barriären. Substansen passerar också kroppen nästintill helt ometaboliserad hos många djurslag. Hund är dock ett undantag. Hos hund metaboliseras approximativt 34 % av läkemedlet till N-metyl-gabapentin. Utöver hur läkemedlet metaboliseras förekommer också skillnader i oral biotillgänglighet mellan djurslag. Råtta absorberar nästintill 100 % av läkemedlet medan häst tar upp knappt 20 %. Även clearance, distributionsvolym och halveringstid varierar mellan djurslag. Häst har relativt låg clearance medan råtta har ovanligt hög.
Den terapeutiska koncentrationen hos människa har visat sig vara plasmakoncentrationer över 2 μg/mL vilket också anges som målkoncentration i många farmakokinetiska studier på djur trots att evidens för att samma koncentration är terapeutisk även hos våra husdjur saknas. Smärtlindrande effekt har endast observerats hos försöksdjur och enstaka fallstudier på häst pekar mot att viss effekt finns även hos detta djurslag. Utöver den smärtlindrande effekten verkar gabapentin också vara ett relativt säkert läkemedel. Det finns några dokumenterade biverkningar hos människa i form av yrsel, perifert ödem och dåsighet. Ökad risk finns för patienter med njursjukdom eftersom gabapentin nästintill uteslutande utsöndras via urinen.
Gabapentin är ett analgetikum som verkar mycket lovande för behandling av neuropatiska och kroniska smärttillstånd men evidensen är i dagsläget otillräcklig för att kunna rekommendera läkemedlet till våra husdjur. Läkemedlet används redan inom veterinärmedicinen trots att studier som relaterar farmakokinetiska egenskaper till smärtlindrande effekt saknas. För att säkerställa att tillräcklig smärtlindring fås krävs kunskap kring vilka plasmakoncentrationer som anses terapeutiska hos respektive djurslag. Väldesignade, kontrollerade kliniska studier efterfrågas därför för att säkerställa god analgesi vid annars svårbehandlade smärttillstånd.

Not many drugs have been effective in alleviating neuropathic pain. Therefore treatment of neuropathic pain is still a challenge. In treatment of humans there is a substance, gabapentin, which has exhibited signs of effectiveness for such afflictions.
The substance is not approved for animals but is used increasingly within the veterinary field. Gabapentin could be a future drug of choice for otherwise refractory conditions. It is therefore of interest to investigate the foundation of evidence within the veterinary field for treatment with gabapentin in states of neuropathic pain. This review will also shine light upon what knowledge there is about how, and how well, gabapentin alleviates pain, how the farmacokinetics differ among species and if gabapentin can be combined with other medication to obtain satisfactory analgesia.
The mechanism through which gabapentin excerts effect is through binding to the α2-δ-subunit of the voltage dependent calcium channels in the dorsal horn of the spinal cord. This leads to a decrease in the release of excitatory neurotransmitters which in turn leads to an inhibitory effect on signaling within the nervous system.
Farmacokinetic research has shown that gabapentin has high lipid solubility and low protein binding capacity. The drug is distributed to practically all tissues and crosses the blood-brain-barrier to the CNS. Gabapentin is not metabolised to any greater extent in any species studied in this review except for canines. In canines approximately 34 % of the gabapentin administered is metabolised to N-methyl-gabapentin. There are also species differences in regard to oral bioavailability. While the rat absorbes close to 100 % of the substance the horse absorbes less than 20 %. Clearance, volume of distribution and half time are also parameters that vary between species. Horses have relatively low, while rats have very high, clearance.
The lowest therapeutic concentration in humans has been shown to be around 2 μg/mL in plasma. This value is also used as target concentration in treatment of our domestic animals. The actual effect of gabapentin is poorly investigated within the veterinary field. Pain relieving effect has only been seen in laboratory animals and a few case reports also point toward certain effects in horses. In addition to the pain alleviating effect gabapentin has also proved to be a relatively safe substance. There are some documented side effects in humans, of which the most common are nausea, peripheral edema and somnolence. There are certain risks for patients with kidney impairment. This is because of gabapentins exclusive elimination route via the urine.
Gabapentin is an analgesic which shows promise in treatment of neuropathic pain but the base of evidence we have today is not yet strong enough to legitimize recommendation of gabapentin to our domestic animals. The substance is already being used in the veterinary field for treatment of pain even though basic information about gabapentins farmacodynamic properties in vivo is lacking. To ensure that proper pain relief is being attained from gabapentin treatment knowledge about what plasma concentrations are therapeutic in different species is required. Well-designed, controlled clinical studies are of great importance to investigate further how effective the substance is for treatment of various species. Without basic information about gabapentins farmacodynamic properties in vivo the clinical knowledge of the substance, and therefore its analgesic potential, may be impaired.