Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Atopisk dermatit (AD) är en kliande, inflammatorisk hudsjukdom som beror på allergi. Det är en av de vanligaste orsakerna till hudsjukdom hos hund. Många inflammatoriska mediatorer har påståtts spela en roll i patogenesen av atopisk dermatit, och den viktigaste vasoaktiva mediatorn är histamin. Farmakologisk behandling av AD inriktar sig på symtomen där glukokortikoidbehandling är vanligast och effektivt men tyvärr förknippad med många biverkningar. Kompletterande läkemedel som till exempel antihistaminer behövs därför. Det finns inga antihistaminer godkända för användning på hund men trots det används de kliniskt i stor utsträckning. Cetirizin är ett andra generationens antihistamin som idag förskrivs inom veterinärmedicinen i Sverige. Farmakokinetiska studier av cetirizin vid peroral giva har gjorts på katt och häst, men saknas på hund. Många antihistaminer har biverkningar som beror på en blockering av muskarinreceptorer där en av de vanligaste biverkningarna är muntorrhet. Detta examensarbete är en del av en större studie där min del var att studera cetirizins farmakokinetik och att undersöka eventuella antikolinerga bieffekter genom beteendeobservationer. Nollhypotesen var att det inte föreligger någon skillnad i beteende när hundarna behandlas med cetirizin eller placebo.
Åtta beagle-tikar ingick i en randomiserad, dubbelblindad studie med cross over-design där varje hund fick antingen placebo eller cetirizin i vardera försöksomgång. Vid omgång ett fick varje hund 4 mg/kg cetirizin alternativt placebo peroralt var 24:e timme under försöksdag 1-3. Omgång två sänktes dosen av cetirizin och hundarna fick 4mg/kg som startdos och 2 mg/kg vid 24 och 48 h. Upprepade blodprov togs enligt ett protokoll för att analysera plasmakoncentrationer av cetirizin. Hundarna filmades 1,5-2,5 och 3-4,5 timmar efter läkemedelgiva dag ett och två för att kunna analysera beteendet hos hundarna. Filmerna analyserades och beteenden registrerades enligt ett protokoll. Statistisk analys genomfördes av data från den andra filminspelningen dag två.
Analys av plasmakoncentrationer av cetirizin utfördes på n=4. Halveringstiden för cetirizin var i median 12,6 h och hade en viss variationsvidd (10,9-17,2 h) där det framför allt var en individ som hade längre halveringstid än övriga individer. Medianvärden för observerad Cmax var 7,0 μg/ml (5,3-10,8 μg/ml), observerad Tmax var 4 h (3-7 h) och AUC beräknades till 143 h∙μg/ml (95,5-253 h∙μg/ml). Endast plasmakoncentrationer av cetirizin från första omgången kunde redovisas i mitt examensarbete då den andra försöksomgången blev förlagd sent under arbetets gång och analysen av cetirizin i plasma hann inte genomföras. Cmax var överraskande högt i jämförelse med andra djurslag, även efter dosjustering.
Ett beteende som utfördes tillräckligt ofta och som därför kunde analyseras statistiskt var hur många gånger hundarna slickade sig om munnen vilket är ett beteende som kan tänkas förändras hos hundar som upplever muntorrhet. Ingen skillnad i antalet munslickningar vid behandling med cetirizin jämfört med placebo kunde påvisas (P>0,05).
Denna studie tyder på att cetirizin har fördelaktiga kinetiska egenskaper för att användas kliniskt och att 4 mg/kg ger höga plasmakoncentrationer och är troligen onödigt hög jämfört med tidigare visad Imax och IC50. Randomiserade, placebokontrollerade och blindade kliniska studier av cetirizin behövs dock för att undersöka dess värde i praktiken.

Atopic dermatitis (AD) is a pruritic, inflammatory skin disease caused by allergy and is one of the most common skin disease in dogs. Many inflammatory mediators have been suggested to play a role in the pathogenesis of atopic dermatitis, and the most important vasoactive mediator is histamine. Pharmacological treatment of AD focuses on the symptoms and glucocorticoid therapy is the most
common and effective treatment but is associated with many side effects. Complementary medicines such as antihistamines are therefore necessary. There are no antihistamines approved for use in dogs but yet they are used extensively in clinical practice. Cetirizine is a second generation antihistamine that is prescribed in veterinary medicine in Sweden. Pharmacokinetic studies of cetirizine given orally have been published in cats and horses, but not in dogs. Many antihistamines have side effects due to a blockage of muscarinic receptors and one of the most common side effect is dry mouth. My part of this larger study was to study the pharmacokinetics of cetirizine and to examine possible anticholinergic side effects by behavioural observations. The null hypothesis was that there is no difference in behaviour when the dogs are treated with cetirizine or placebo.
Eight beagle bitches were included in a randomized, double-blinded study with cross-over design in which each dog received either placebo or cetirizine in each period. During period one, each dog received 4 mg/kg cetirizine or placebo orally every 24 hours during trial day 1-3. During period two the dose was reduced and the dogs were given 4 mg/kg as loading dose and 2 mg/kg at 24 and 48 h. Blood samples were collected according to a protocol. The dogs were filmed 1.5-2.5 and 3-4.5 hours after treatment day one and two to be able to analyze the behaviour of the dogs. The films were analyzed and behaviours were recorded according to a protocol. Statistical analysis was conducted on data from the second filming on day two.
The median half-life for cetirizine was 12.6 h with some variation range (10.9-17.2 h), in particular one individual had a longer half-life than the others. Median values for observed Cmax was 7.0 μg/ml (5.3-10.8 μg/ml, observed Tmax was 4 h (3-7 h) and AUC was calculated to 143 h∙μg/ml (95,5-253 h∙μg/ml). Only blood samples from the first period could be reported in this thesis due to the fact that the second period was performed so late that the analysis could not be performed in time for data to be included. Cmax was surprisingly high in comparison with other species, even after dose normalization.
A behaviour that was performed often enough and could be analyzed statistically was the number of times the dogs licked their lips which is a behaviour that may change when dogs experience dry mouth. No difference in how many times the dogs licked their lips when treated with cetirizine vs. placebo was detected (P> 0.05).
This study suggests that cetirizine has favourable kinetic properties for clinical use, and that 4 mg/kg give high plasma concentrations and is probably unnecessarily high compared to the previously showed Imax and IC50. Randomized, placebo-controlled, and blinded clinical studies of cetirizine is needed to investigate its value in practice.