Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Tramadol är en centralt verkande opioid vars smärtlindrande effekt främst anses bero av två mekanismer. Dels en svag affinitet för μ-receptorn men även en inhiberande effekt på återupptaget av och en stimulerande effekt på den cellulära frisättningen av serotonin och noradrenalin. Till strukturen liknar tramadol kodein och morfin men affiniteten för μ-receptorn är 10 gånger lägre jämfört med kodein och 6000 gånger lägre jämfört med morfin. Vid metabolisering i levern bildas en aktiv metabolit, mono-o-demethyltramadol (M1), som har en 200 gånger högre affinitet för μ-receptorn jämfört med tramadol. Hos människa anses M1 ha en stor del i den analgetiska effekten.
Tramadol är ett mycket använt läkemedel inom humanmedicin vid lindrig till måttlig, akut och kronisk smärta, mycket på grund av lindrig påverkan på respirationen jämfört med andra opioider samt en god biotillgänglighet som möjliggör oral administrering. Detta har också lett till att tramadol har blivit allt vanligare som smärtlindring inom veterinärmedicinen trots att det inte finns några veterinärmedicinska läkemedel innehållande tramadol. Doseringen blir därför en extrapolering av doserna uträknade från studier gjorda på människor.
Den här studiens syfte är att utreda om det finns någon vetenskaplig grund för användandet av tramadol inom veterinärmedicinen genom att jämföra studier av metabolism, biverkningar och analgesi.
En annan enzymaktivitet jämfört med människa gör att hos häst är M2 den dominerande metaboliten medan hos hund är det både M2 och M5. För bägge djurslagen detekteras M1 bara i låga plasmakoncentrationer. Varken M2 eller M5 har påvisats farmakologiskt aktiva vilket gör att den analgesin som påvisats i studier verkar komma från modersubstansen tramadol. I ett fåtal studier har forskargruppen direkt utvärderat den analgetiska effekten medan andra har använt den för människa uträknade minsta plasmakoncentrationen av M1 associerad med analgesi för att bedöma effektiviteten.
Tramadol har oönskade effekter på hund men framförallt på häst vilket indikerar att tramadol är farmakologiskt aktivt på djurslagen. Det finns även indikationer på att tramadol har en smärtlindrande effekt hos hund och häst som inte beror av den aktiva metaboliten M1 men det råder ännu oklarheter i graden av analgesi samt den bakomliggande verkningsmekanismen. Det krävs framtida studier som utreder eventuell aktivitet även hos konjugerat tramadol samt jämförelser med andra analgetiska läkemedel för att få en tydligare uppskattning om graden av smärtlindring. Slutsatsen är att utifrån det forskningsunderlag som finns idag inte går att avgöra om tramadol ger adekvat analgesi på hund och häst vilket gör användandet tveksamt som veterinärmedicinskt analgetikum i de doser som undersökts.

Tramadol is a centrally acting opioid which analgesic effect primarily seems to depend on two mechanisms. Partly a weak affinity for the μ-receptor, but also an inhibitory effect on the reuptake of and stimulatory effect on the cellular release of serotonin and noradrenaline. The structure of tramadol is similar to that of codeine and morphine but the affinity for μ-receptor is ten times lower compared to codeine and 6000 times lower than morphine. Metabolism of tramadol takes place in the liver and form a pharmacologically active metabolite, mono-O-desmethyltramadol (M1), which has 200 times higher affinity for μ-receptor than tramadol. The analgesic effect is considered to be mainly M1 dependent in humans.
Tramadol is a common analgesic in human medicine as to treat moderate, acute and chronic pain. Its popularity is much due to limited impact on respiration compared to other opioids and a satisfactory uptake from the gastrointestinal tract which enables per oral administration. Consequently, tramadol has become frequently used for treatment of pain also in veterinary medicine despite the absence of drugs registered for use in animals. The doses have therefore been extrapolated from doses used in humans.
The purpose of this literature review is to evaluate if there are any scientific evidence for the use of tramadol in veterinary medicine by comparing the results from studies of metabolism, side effects and analgesia.
Due to different enzyme activity in dogs and horses compared to humans, M2 is the main metabolite in horses while M2 and M5 are main metabolites in dogs. M1 is detected only in low plasma concentrations in both dogs and horses. Neither M2 nor M5 have proved to be pharmacologically active so the analgesia reported in some studies appears to be due to tramadol. Analgesia has been evaluated both in experimental studies and by comparison of plasma concentrations of M1 in dogs and horses to plasma concentrations of M1 associated with analgesia in humans.
In horses, and in smaller extent in dogs, Tramadol shows side effects which indicate pharmacological activity. There are also indications that tramadol has a pain relieving effect in dogs and horses unrelated to M1. However, there are still ambiguity in the efficacy of analgesia and the mechanism of action.
Future studies which investigate possible activity among the tramadol-conjugates as well as comparisons with other analgesic drugs will help to better estimate the extent of pain relief tramadol and to better answer the question if tramadol has a place in veterinary analgesia.