Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Osteoartrit (OA) är den vanligaste orsaken till för tidig pension av tävlingshästar och är den sjukdom som står för den enskilt största ekonomiska förlusten inom hästnäringen.
Diagnostiken är svår i ett tidigt skede vilket gör att man vill hitta bra markörer och inflammationsmediatorer som kan användas för att snabbt ställa rätt diagnos samt sätta in
lämplig behandling. Sedan början av 2000-talet har man i prekliniska studier på gnagare och människor tittat på den pro-inflammatoriska cytokinen high mobility group box protein-1 (HMGB-1) och dess inblandning i inflammationen vid artrit. De senaste åren har det även kommit studier på häst. Det här arbetet går igenom resultatet av dessa studier för att kunna diskutera vilken roll HMGB-1 spelar vid OA, dess lämplighet som markör för sjukdomen och
huruvida en inhibering av HMGB-1 skulle kunna användas som en framtida behandlingsmetod. HMGB-1 är ett litet intracellulärt protein som finns i nästan alla celler hos
vertebrater, bakterier, växter samt jäst. Det är först de senaste två decennierna som man börjat titta på dess roll som en pro-inflammatorisk cytokin. Proteinet frisätts aktivt från makrofager och monocyter efter aktivering av tumor necrosis factor α (TNF-α) och interleukin-1 (IL-1).
Frisatt HMGB-1 stimulerar makrofagerna till ytterligare frisättning av de pro-inflammatoriska cytokinerna TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 och macrophage inflammatory protein 1α (MIP-1α). HMGB-1 frisätts även passivt från kärnan hos celler som genomgått nekros och indikerar
då vävnadsskada (trauma). Studier har visat att HMGB-1 förekommer i ökade koncentrationer i ledvätskan samt synoviala membran hos hästar med OA och att det kan frisättas från synoviocyter. Man har visat att proteinet påverkar uttrycket av gener som är inblandade i bildandet av extracellulärt matrix. Prekliniska försök på möss visar att man kan hindra utvecklingen av OA genom en inhibering av HMGB-1. Arbetets slutsats är att proteinet påverkar inflammationssvaret vid OA hos häst men att det krävs fler och mer omfattande ekvina studier för att kunna använda proteinet som en markör för sjukdomen samt framtida
behandlingsmetod.

Osteoarthritis (OA) is the most common reason for early retirement of competition horses and is the disease that causes the largest economic loss within the equine industry. Since diagnosis is difficult in the initial there is an on-going search for appropriate biomarkers and
inflammatory mediators that can be used to diagnose the disease and hence allow commencement of suitable treatment. Preclinical studies on rodents and people, during the
past twenty years, have investigated the pro-inflammatory cytokine high mobility group box protein-1 (HMGB-1) and its role in arthritis, which has led to equine studies on the same topic during the last few years. This thesis presents the results of these studies in order to discuss the role of HMGB-1 in equine OA, whether it’s suitable as a marker of the disease, and if an inhibition of HMGB-1 could be used successfully to treat OA patients. HMGB-1 is a small
protein found in almost all cells in vertebrates, bacteria, plants and yeast, however its role as a pro-inflammatory cytokine has only been studied for the past two decades. The protein is actively secreted from macrophages and monocytes that have been activated by tumour necrosis factor α (TNF-α) and interleukin-1 (IL-1). Extracellular HMGB-1 can stimulate an additional secretion of the pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 and macrophage inflammatory protein 1α (MIP-1α) from macrophages. HMGB-1 can also be secreted passively from the nucleus of cells that have undergone necrosis. Studies have shown that the concentration of HMGB-1 increases in the synovial fluid and synovial membranes of horses with OA and that it can be secreted from synoviocytes. The protein is also involved in the expression of genes that affect the metabolism of extracellular matrix. Preclinical studies
on mice show that the progression of OA can be prevented by an inhibition of HMGB-1. This thesis concludes that the protein affects the inflammatory response in equine OA, however additional studies have to be performed in order to understand if HMGB-1 can be used as a marker for the disease and a future method of treatment.