Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Läkemedelsresistenta parasiter är ett allvarligt globalt problem. Läget är framför allt kritiskt inom gruppen gastrointestinala nematoder hos små idisslare, vilka ofta uppvisar resistens mot bredspektrumverkande anthelmintika. Resistensproblematiken resulterar i en försämrad djurvälfärd och lägre produktionsnivåer. Det har visat sig vara svårt att reda ut de exakta orsakerna till läkemedelsresistens då flera olika mekanismer ofta samverkar. Cytokrom P450-systemet (CYP) ingår som en del av xenobiotikametabolismen på cellnivå hos både värddjur och parasiter och kan ha betydelse för såväl utveckling som undvikande av anthelmintika-resistens.

För att optimera anthelmintikaanvändningen och utveckla hållbara behandlingsstrategier krävs kunskap om värddjurets metabolism av xenobiotika samt vävnadsdistribution av aktiva metaboliter. Det krävs även kunskap om helminternas livscykel, predilektionsställen och xenobiotikametabolism. Hos helminter av veterinärmedicinsk betydelse, vilka uppvisar resistens eller minskad känslighet mot anthelmintiska preparat, kan befintliga läkemedels effekter potentieras genom inhibering av CYP-systemet.

Det är idag svårt att utröna hur stor del av metabolismen av anthelmintika som beror på värddjuret eller på parasiten avseende möjligheten att inhibera CYP. Effekterna av CYP är artberoende och varierar även på individnivå. Mer forskning krävs på området för att öka kunskapen om läkemedelsinteraktioner och synergieffekter hos helminter. Eftersom utvecklingen av nya anthelmintiska preparat går långsamt är det viktigt att värna om de läkemedel som finns idag. Ett sätt att bibehålla den antiparasitära effekten hos befintliga läkemedel kan vara genom att inhibera CYP-systemet. Möjligen är det en snabbare och effektivare väg att gå i jämförelse med att utveckla nya preparat och därmed också ett sätt att kringgå eller åtminstone fördröja resistensutvecklingen.

Drug-resistant parasites are a serious global problem. The situation is particularly critical within the group of gastrointestinal nematodes in small ruminants that often show resistance against broad-spectrum anthelmintics. Anthelmintic resistance (AR) results in impaired animal welfare and lower production levels. It has proven to be difficult to find out the exact cause of AR, as several different mechanisms often interact. Cytochrome P450-system (CYP) is included as a part of the xenobiotic metabolism at a cellular level in both host and parasites, and may play a major role in the development as well as the avoidance of AR.

To optimize the use of anthelmintic drugs and develop sustainable treatment strategies, knowledge of the host animal’s metabolism of xenobiotics and tissue distribution of active metabolites is required, as well as information of the helminthic life cycle, preferred sites and xenobiotic metabolism. In helminths of veterinary importance, that exhibit resistance or reduced susceptibility to anthelmintic drugs, existing drug effects may be potentiated by inhibition of the CYP-system.

In present time it is difficult to determine to what extent the metabolism of anthelmintics are due to the host or to the parasite regarding the possibility to inhibit CYP. The effects of CYP are highly species dependent and even vary at an individual level. More research is required in this area to increase the knowledge of drug interactions and synergies in helminths. Since the development of new anthelmintic drugs is slow, it is important to protect the drugs that are currently working. One way to maintain the antiparasitic efficiency of existing drugs may be to inhibit the CYP-system. It might be a faster and more efficient way to go in comparison to the development of new drugs and thus also a way to circumvent or at least delay the development of resistance in the longer term.