Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Melanom är en av de mest immunogena (immunstimulerande) tumörformerna och immunterapi har därför varit en behandlingsform som studerats för att undkomma de svåra
biverkningar som erhålls vid de konventionella behandlingsmetoderna, som cytostatika och strålning. Det finns många olika strategier för att inverka på och aktivera immunförsvaret och flera immunterapier finns redan godkända och används idag för behandling av melanom.
Flera av dessa terapier verkar dock genom att generellt stimulera immunförsvaret vilket resulterat i betydande biverkningar samt haft förhållandevis liten effekt mot tumörerna.

Endast en liten andel (som högst 6%) har uppvisat en så kallad fullständig respons, det vill säga blivit helt fria från tumörer vid dessa behandlingar. Adoptiv immunterapi går ut på att man ”tränar” och aktiverar patientens egna T-celler in vitro att känna igen och angripa tumörceller och återinjicerar dem sedan, vilket resulterat i en mer riktad behandling med flera gånger högre effektivitet mot tumörerna jämfört med andra immunterapier och man har nått
upp till en fullständig respons på 22 %. Det är en komplex metod med flera olika steg där utvecklingsmöjligheter finns. Först måste man välja vilka T-celler man ska använda sig av.

Man har framgångsrikt använt sig av T-celler tagna direkt från tumören, men sitter tumören olämpligt är detta inte alltid möjligt och man har därför även börjat studera möjligheten att genetiskt modifiera T-celler tagna från blodet. För bästa effekt av T-cellerna måste patientens
immunförsvar dämpas före återinjicering. Interleukin 2 (IL-2) injiceras också i samband med återinjiceringen för att stimulera T-cellerna. Denna förbehandling och injektion av IL-2 har visat sig vara toxisk och lett till biverkningar och därför behöver man finna mer specifika sätt
att hämma immunförsvaret och stimulera det med IL-2 endast i tumören för att minska toxiciteten. Hur länge och på vilket sätt T-cellerna ska odlas in vitro är en annan utmaning och man har bland annat funnit att kortare odlingstid av T-cellerna innan återinjicering har
gett effektivare svar. Kortare tid innan återinjicering ger också tumören/tumörerna mindre tid att utvecklas innan behandling. På grund av sin höga effektivitet och specificitet är adoptiv immunterapi en lovande behandlingsform mot melanom för framtiden, men mycket finns att utveckla. Att kombinera adoptiv immunterapi med andra immunterapier kan vara ett sätt att öka effektiviteten ytterligare. Man borde också försöka hitta enklare metoder att framställa Tceller för adoptiv immunterapi. Detta är troligtvis också nödvändigt då många sjukhus inte har
de resurser som krävs för att utföra denna typ av behandling.

Melanoma is one of the most immunogenic (immune response evoking) tumours, hence immunotherapy has been of interest as a treatment to escape the severe side effects obtained
in the conventional treatments like chemotherapy and radiation. There are many different strategies to influence and activate the immune system and several immunotherapies are already approved and currently used for the treatment of melanoma. Many of these therapies work, however, by generally stimulating the immune system, resulting in substantial adverse effects and relatively little effect on the tumours. Only a small percentage (at most 6 %) has
exhibited a so-called complete response that is become completely free from tumours, in these treatments. Adoptive immunotherapy works by “training” and activating the patient’s own Tcells in vitro to recognize and attack the tumour cells and then reinject the stimulated T-cells
in the patient. This has resulted in a more targeted treatment with several times higher efficacy against tumours compared with other immunotherapies and has reached a complete response of 22 %. However, it’s a complex technique with multiple steps and opportunities
for development. First one must decide which T-cells to use. T-cells taken directly from the tumour have successfully been used, but in case the location of the tumour is inappropriate this can be difficult and not always possible. Therefore, the possibility to genetically modify T-cells taken from the patient’s blood to attack tumours has begun to be examined. Before the T-cells are reinjected the patient’s immune system has to be suppressed in order to get the best effect of the stimulated T-cells. Interleukin 2 (IL-2) is also injected in connection with
the reinjection to stimulate the T-cells. This pre-treatment and injection of IL-2 has shown to be toxic and led to adverse effects why more specific ways to inhibit the immune system and stimulate with IL-2 only at the tumour site to reduce the toxicity is sought. How long and in what way the T-cells should be cultured in vitro is another challenge, for example shorter time in culture before reinjection has generated a better response. Shorter time before reinjection also gives the tumour/tumours less time to develop before treatment. Because of its high
efficacy and specificity, adoptive immunotherapy, is a promising treatment for melanoma in the future even tough there is still a lot to develop. Combining adoptive immunotherapy with other kinds of immunotherapies could be a way to increase the efficacy further and more research is required. Finding simpler methods for producing T-cells for adoptive immunotherapy is probably also necessary since many hospitals don’t have the resources required to perform this type of treatment.