Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Diabetes mellitus is an endocrine disorder affecting a range of different mammals, including dogs, cats, horses and humans. Worldwide, 347 million people have diabetes, and the disease is an increasing burden on the world’s poorest countries. The disease is characterised by chronic hyperglycaemia and afflicted individuals experience increased thirst, polyuria and weight loss, sometimes despite increased appetite. Diabetes mellitus is either insulin dependent or non-insulin dependent. In the present essay, focus is on insulin dependent, type 1 diabetes mellitus (T1DM); a condition where the insulin producing β-cells of the pancreas are destroyed and the insulin producing capacity diminished. Before insulin was discovered and became available as treatment, diabetes was a fatal disease. If T1DM is left untreated, the patient develops diabetic ketoacidosis, a potentially life-threatening condition. During treatment with insulin, there is a risk of insulin-induced hypoglycaemia, also a life-threatening complication.

Animal models for diabetes mellitus are important to enable research to gain more information about the disease and to develop new and improved treatments. Rodent models are widely used for diabetes research. However, large animal models are very important tools for preclinical studies. The pig is a suitable large animal for diabetes studies. The physiology and metabolism of the pig resembles that of humans. Diabetes mellitus is a disease of the pancreas, and the size, shape and position of the porcine pancreas, resembles that of the human pancreas. Blood glucose concentrations range within the same levels as in humans and porcine insulin differ by only one amino acid compared to human insulin.

Diabetes can occur spontaneously in mice and rats, but have to be experimentally induced in pigs. A type 1 diabetes mellitus like state can be induced with pancreatectomy or by injection of chemicals toxic to β-cells such as streptozotocin (STZ) or alloxan. In the present experiment it is showed that T1DM can be safely induced in domestic pigs at an i.v. STZ dose of 150 mg/kg b.w. The pigs develop clinical signs of diabetes mellitus such as polyuria/polydipsia and reduced weight gain compared to healthy individuals. Already two days post STZ treatment the pigs became hyperglycaemic and a significant (p<0.05) rise in serum non-esterified fatty acids (NEFA) concentrations and serum triglyceride concentrations was seen. Hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia and elevated serum NEFA concentrations are also seen in diabetic humans. One week after initiation of insulin treatment, normoglycaemia is restored. One or three weeks after initiation of insulin treatment, serum concentrations of NEFA and triglycerides, respectively, are lowered to levels no different from that seen in the pigs before the induction of diabetes. This lowering of glucose, NEFA and triglyceride levels are also seen in insulin treated human patients with T1DM. From the present experiment it is concluded that a daily dosage of 1 IU/kg b.w. of short-acting insulin, divided by two times and given in direct connection to feeding is a satisfying treatment regimen. Both non-insulin treated and insulin treated STZ-diabetic pigs are brisk and vivid, and have good appetite.

Diabetes mellitus är en endokrin sjukdom som drabbar flera olika däggdjur såsom hund, katt, häst och människa. 347 miljoner människor runt om i världen har diabetes och sjukdomen börjar bli en allt större börda i några av världens fattigaste länder. Sjukdomen karaktäriseras av kronisk hyperglykemi och drabbade individer får ökad törst, ökad urinmängd och rasar i vikt, ibland trots ökad aptit. Diabetes mellitus är antingen insulinberoende eller icke-insulinberoende. I denna uppsats ligger fokus på insulinberoende, typ-1 diabetes (T1DM), en sjukdom där de insulinproducerande β-cellerna i bukspottkörteln förstörs och den insulinproducerande förmågan minskar. Innan insulin upptäcktes och blev tillgängligt som behandling dog diabetiker i ung ålder. Om T1DM lämnas obehandlat utvecklar patienten diabetisk ketoacidos, ett livshotande tillstånd. Under insulinbehandling finns det alltid en risk för insulin-inducerad hypoglykemi, även detta en livshotande komplikation.

Djurmodeller är viktiga redskap i diabetesforskningen för att få mer information om sjukdomen och för att utveckla nya och förbättra behandlingsalternativ. Gnagare används mycket inom diabetesforskning, men stordjursmodeller är mycket viktiga i pre-kliniska studier. Grisen är en lämplig stordjursmodell för diabetesforskning eftersom grisens fysiologi och metabolism liknar människans. Diabetes mellitus är en sjukdom i bukspottkörteln och storleken, utseendet och läget på grisens bukspottkörtel liknar människans bukspottkörtel. Grisens blodglukoskoncentration varierar inom samma intervall som hos människa och porcint insulin skiljer sig bara med en aminosyra från humant insulin.

Möss och råttor kan spontant få diabetes, men när man använder grisar måste diabetes induceras experimentellt. Ett tillstånd som liknar T1DM kan induceras genom pancreasektomi eller genom injektion av substanser som är toxiska för β-cellerna, såsom streptozotocin (STZ) eller alloxan. I den här studien visas att diabetes kan induceras säkert i konventionella svenska grisar med en intravenös dos på 150 mg/kg kroppsvikt av STZ. Grisen utvecklar symtom på diabetes mellitus såsom polyuri/polydipsi och minskad tillväxt jämfört med friska grisar. Redan två dagar efter STZ-behandlingen blir grisarna hyperglykemiska och får en signifikant (p<0.05) ökning av serumkoncentration av NEFA och triglycerider. Hyperglykemi, hypertriglyceridemi och ökade nivåer av NEFA i serum ses också hos människor med diabetes mellitus. En vecka efter att insulinbehandlingen startade blev grisarna återigen normoglykemiska. En respektive tre veckor efter insulinbehandlingens påbörjan sjönk serumnivåerna av fria fettsyror (NEFA) respektive triglycerider till nivåer som ej skiljde sig från nivåerna som sågs hos grisarna innan diabetesinduktionen. Dessa sänkningar av blodglukos, NEFA-koncentrationer och triglyceridkoncentrationer ses även hos insulinbehandlade patienter med T1DM. Från den här studien kan konkluderas att en daglig dos på 1 IE/kg kroppsvikt kortverkande insulin, uppdelat på två gånger, givet i direkt samband med utfodring är en tillfredställande behandlingsregim. Både insulinbehandlade och icke-insulinbehandlade STZ-diabetiska grisar är livliga, pigga och har god aptit.