Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Maligna tumörer är något som drabbar såväl djur som människor över hela världen. Därför
har stora ansträngningar lagts på att kartlägga mekanismerna bakom en av
nyckelparametrarna för tumörtillväxt, tumörangiogenes. Studier har visat att tumörcellerna
själva kan inducera neovaskulatur genom ökat uttryck av pro-angiogena faktorer, så som
endotelial tillväxtfaktor och angiopoeitin-2. Anti-angiogenesterapi, i form av olika
antikroppsderivat, riktar sig fram för allt mot de signalvägar som involverar pro-angiogena
faktorer i ett försök att stävja tumörens tillväxtresurser. Idag används främst monoklonala
antikroppar, var för sig, tillsammans eller i kombination med kemo- och/eller strålningsterapi.
Tyvärr är anti-angiogenesresistens är ett växande problem, troligen relaterat till både adaptiva
och inbyggda resistensmekanismer hos de tumörceller som behandlas. Ett effektivt sätt att
motverka resistens skulle vara att simultant kunna slå mot flera mål hos tumörvaskulaturen
med en antikropp. Studier visar att antikroppar med dubbel specificitet, så kallade bispecifika
antikroppar, kan ha större effekt än kombinationen av monoklonala antikroppar med dessa
specificiteter. Ännu finns dock inga godkända anti-angiogena bispecifika antikroppar på
marknaden då dessa ofta har problem med produkthomogenicitet och dålig farmakokinetik
men flera befinner sig i Fas I-II. För att till fullo kunna förstå de olika anti-angiogena
terapiernas för och nackdelar krävs dock mer forskning kring såväl anti-angiogenesresistens
och de olika antikropp-formateringarnas inneboende immunologiska egenskaper.

Animals and humans, worldwide, suffer from malignant tumours. Large efforts have therefore
been made to uncover the mechanisms of tumour angiogenesis, one of the key parameters
behind tumour growth. Tumour cells can induce neovasculature by up regulating proangiogenic
factors. In an attempt to inhibit tumour growth, anti-angioneeic agents have been
developed to target the different signaling pathways of those factors. Presently antiangiogenic
therapies foremost use monoclonal antibodies (mAb). Either using a single mAb
species, a combination of multiple mAb species, or the two above in combination with chemo
or radiation therapy. Unfortunally, resistance to the antiangiogenic agents is an emerging
problem, most likely related to both evasive adaptation and intrinsic non-responsiveness of
tumour cells. One effective method to countervail these hurdles is thought to involve hitting
more than one target, within the tumour angiogenesis, with the same antibody. Studies show
that the tumour growth inhibiting effects of antibodies with double specificities, bispecific
antibodies, can be greater than that of combination therapy of monoclonal antibodies with the
same specificities as the bispecific Ab. As of today, due to problems mostly related to poor
pharmacokinetics and lack of product homogeneity, there are no approved bispecific antiangiogenic
antibodies on the clinical market although several are in phase I-II clinical trials.
To fully understand the pros and cons of different anti-angiogenic therapies, and the intrinsic
immunological properties of different antibody formations, much more research is absolutely
essential.