Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Ekvint metabolt syndrom (EMS) karakteriseras av en samling av särskilda kliniska fynd och
riskfaktorer så som fetma, insulindysreglering (ID), hyperlipemi och hypertriglyceridemi associerat med utveckling av endokrin fång. Fång kan orsakas av flera olika saker, men endokrin
fång relaterat till ID anses vara den vanligaste orsaken. Insulindysreglering är den viktigaste
komponenten av EMS, vilket innebär avvikelser i insulinmetabolismen som inkluderar hyperinsulinemi och insulinresistens. Eftersom hästar med EMS har en uppreglerad β-cellsfunktion så
har de en högre risk att utveckla postprandiell hyperinsulinemi d.v.s. de utsöndrar höga koncentrationer av insulin efter intag av föda som i sin tur predisponernar för fång. Genom att
minska β-cellssvaret kan därför risken för att hästen drabbas av fång potentiellt minska.
EMS kontrolleras främst via diet- och olika motionsprogram för att förbättra insulinregleringen
och minska risken för fetma. Vid kraftig insulinresistens kan dessa åtgärder vara otillräckliga,
därför finns det ett behov av att hitta läkemedel som kan användas för att reglera insulinpåslaget. Idag finns inga registrerade läkemedel för att minska hyperinsulinemi hos ponnyer och
hästar. På humansidan kan läkemedel som sänker blodglukoskoncentrationen användas vid behandling av typ II diabetes. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hämmare är ett exempel
på ett sådant läkemedel men endast ett fåtal studier har gjorts inom veterinärmedicin för att
utvärdera läkemedlet på häst. Genom att öka glukosutsöndringen i urinen kan SGLT2-hämmare
minska risken för hyperglykemi och indirekt minska risken för hyperinsulinemi. Preliminära
studier har visat att dessa läkemedel kan vara effektiva på hästar med EMS för att minska insulinsvaret. β-cellerna reglerar insulinutsöndringen beroende på graden av insulinkänslighet (IS),
nivån av hyperglykemi och effekten av påverkande gastrointestinala hormoner (inkretiner).
Dessvärre är sammankopplingen mellan dessa faktorer inte helt klarlagd och β-cellernas funktion är svår att bedöma på grund av dess komplexitet. Det finns flera olika metoder för att mäta
IS och β-cellsresponsen, där varje metod har sin styrka och svaghet.
I denna studie utvecklades och utvärderades en metod kallad graded intravenous glucose infusion (GGI) på häst. Detta är ett diagnostiskt test som används på humansidan för att utvärdera
β-cellsfunktionen utan inkretineffekten men som tidigare inte använts på häst. Testet modifierades för att användas på häst och användes sedan för att studera effekten av SGLT2-hämmaren
kanagliflozin; om den minskade β-cellssvaret hos hästar med EMS. Studien bestod av två delar.
Del 1 (adaptionen av metoden för häst) utfördes på tre kliniskt friska hästar. Olika protokoll
med olika glukosinfusionshastigheter testades innan GGI kunde användas i del 2 (utvärdering
av SGLT2-hämmare). Tre hästar med konstaterad EMS ingick i del 2. Glukosinfusionshastigheten ökades stegvis för att få en graderad glukostrappa. Hästarna i del 2 behandlades med
kanagliflozin (1,8 mg/kg p.o., q 24 hr) under tre veckor. Resultaten från studien visade att GGI
kan användas som en diagnostisk metod för att mäta β-cellsfunktionen på häst. Kanagliflozin
förbättrade ID indirekt genom att minska glukosnivåerna i blodet och på så sätt minska insulinresponsen. Läkemedlet hade även en direkt effekt på β-cellsfunktionen, vilket är en helt ny
upptäckt. Detta innebär att läkemedlet potentiellt skulle kunna minska risken för fång hos hästar
som är predisponerade p.g.a. ID.

Equine metabolic syndrome (EMS) is characterized by a collection of specific clinical findings
and risk factors such as obesity, insulin dysregulation (ID), and hypertriglyceridemia associated
with endocrinopathic laminits. Laminitis can occur by several causes but endocrinopathic laminitis associated with ID is considered to be the most common cause. Insulin dysregulation is
the most important component of EMS, which involves abnormalities in the insulin metabolism
including hyperinsulinemia and insulin resistance. Because the ID horses have an upregulated
β-cell response they have a higher risk to develop postprandial hyperinsulinemia, i.e. they secrete higher concentration of insulin after feeding, which predisposes them for laminitis. By
reducing the β-cell response the risk of laminitis can potentially be reduced.
EMS is controlled primarily by diet and exercise programs to decrease the insulin response and
reduce the risk of obesity. These actions can be insufficient for horses with severe insulin
dysregulation. Therefore, there’s a need to find pharmacological aids that can be used to regulate and decrease the insulin response. Today there are no registered drugs reducing hyperinsulinemia for ponies and horses. In human medicine there are drugs reducing the blood glucose
concentration that can be used in treatment of type II diabetes. Sodium-glucose cotransporter 2
(SGLT2) is an example of such a pharmacological aid but only a few studies have been done
to evaluate its effect on horses. By increasing the glucose secretion in the urine the SGLT2
inhibitor can lower the risk for hyperglycaemia and indirect reduce the risk for hyperinsulinemia. Preliminary studies have shown that these drugs can be effective on horses with EMS to
reduce the insulin response. The β-cells regulate the insulin secretion depending on the degree
of insulin sensitivity (IS), the level of hyperglycemia and the effect of gastrointestinal hormones
like incretins. Unfortunately the relationship between these factors is not fully understood and
the β-cells function is hard to evaluate due to its complexity. Several methods for measuring IS
and β-cell response exist - each method with its strength and weakness.
In this study, a method called graded intravenous glucose infusion (GGI) was developed and
evaluated for horses. This is a diagnostic test that is used in human medicine to evaluate β-cell
function without the effect of incretins, but has not yet been used in horses. The test was modified to be used in horses and was then used to study the effect of SGLT2 inhibitors, if it reduces
the β-cell response in horses with EMS. The study was divided into two parts. Part 1 (adaption
of GGI) was performed on three clinically healthy horses. Different protocols with different
glucose infusion rates were tested before the GGI could be applied in part 2 (evaluation of
SGLT2 inhibitors). Three horses with confirmed EMS were included in part 2. The glucose
infusion rate was increased step by step to create a response in a stepwise manner. The horses
in part 2 were treated with canagliflozin during three weeks. The results from the study showed
that GGI could be used as a diagnostic method to measure β-cell function in horses. Canagliflozin indirectly improved ID by reducing the glucose levels in the blood and thereby decreasing the insulin response. This means that this drug can potentially reduce the risk of developing
laminitis in ID horses.