Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Prednisolon är ett av de mest förskrivna veterinärmedicinska läkemedlen i Sverige och i många andra länder. Prednisolon är ett kortisonpreparat med intermediär glukokortikoid effekt och duration. Prednisolon har till hund under lång tid använts i doser baserade på empirisk erfarenhet då det saknas moderna farmakokinetiska studier och risker som utebliven effekt eller svåra biverkningar ökar. Glukokortikoider (GK) ger biverkningar som polyfagi, polyuri, polydipsi, muskelsvaghet/atrofi, insulinresistens, iatrogen hyperadrenocorticism, osteoporos, tunn hud och försämrad sårläkning. Syftet med studien var att undersöka koncentrationtidsförloppet av prednisolon hos hund efter intravenös administrering i en kliniskt relevant dos (1 mg/kg). Genom användande av moderna analysmetoder för kvantifiering av läkemedelskoncentrationer i plasma, farmakokinetik samt studera utvalda endogena biomarkörer (leukocytrespons) kan ett evidensbaserat underlag till en framtida doseringsregim hos hund skapas. En optimerad doseringsregim grundad på moderna vetenskapliga metoder vill ge bibehållen terapeutisk effekt och minimerad risk för biverkningar.

Glukokortikoider kan generellt vara indikerat vid olika orsaker till inflammation, allergi, immunmedierade och neoplastiska sjukdomar. Påverkan på immunceller antas vara den största orsaken till de antiinflammatoriska och immunosupprimerande effekterna. Neutrofili, lymfopeni, eosinopeni och monocytos är typiska förändringar på hematologiska parametrar hos hund. Farmakokinetiken beskriver läkemedlets omsättning i kroppen. Clearance är ett mått på kroppens förmåga att eliminera läkemedel framför allt genom metabolism och exkretion via lever och njurar. Distributionsvolym representerar den skenbara volym som läkemedlet fördelar sig i. Terminal halveringstid är tiden för plasmakoncentrationen att sjunka till hälften då sänkningen huvudsakligen beror på elimination.

Studien baseras på en ”cross-over”-modell där tio hundar inkluderades. Hundarna var sina egna kontroller och behandlades under en studiefas med 1 mg/kg prednisolon-natriumsuccinat intravenöst och under den andra studiefasen med natriumkloridlösning. Blodprover togs vid tiden 0, 0.33, 0.67, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 28, 32, 36, 48 och 60 timmar efter administration av prednisolon eller natriumklorid. För farmakokinetiska analyser anpassades en two-compartment modell till observerade prednisolonkoncentrationer för varje enskild individ. Farmakokinetiska medianvärden vid en bolusdos intravenöst av 1 mg/kg prednisolon till tio hundar var den skenbara distributionsvolymen i steady state 2.86 L/kg, clearance var 24.33 ml/min‧kg och den terminala halveringstiden var 1.6 timmar. Statistiskt signifikant neutrofili förelåg mellan behandlad och obehandlad grupp mellan 1–12 timmar efter administration (P<0.005). Lymfocytkoncentrationen var statistiskt signifikant lägre mellan 2–9 timmar. Ingen signifikans kunde påvisas för skillnader gällande eosinofilkoncentrationer mellan behandlad och obehandlad grupp.

Efter en intravenös bolusdos av prednisolon till hund sågs signifikanta skillnader mellan behandlad och obehandlad grupp på två av tre leukocyttyper och större värden för distributionsvolym och clearance redovisas jämfört med vad som publicerats i tidigare litteratur. Det krävs fler studier med beräkning av farmakodynamiska parametrar, andra administrationsvägar och kliniska studier för att etablera ett större vetenskapligt underlag till behandlingsregimer gällande prednisolon till hund.

Prednisolone is one of the most prescribed drugs to dogs over the world. Prednisolone is a glucocorticoid with intermediate duration of effect. Prednisolone to dogs has for a long time been used in doses mostly based on empirical experience due to lack of stringent pharmacokinetical/pharmacodynamic studies. Low scientific evidence does not guarantee an optimal dosing regimen and side effects or insufficient response may result as a consequence to over-dosing or drug holiday. Glucocorticoids are known for side effects such as increased appetite, polyuria and polydipsia, muscle weakness/atrophy, insulin resistance, iatrogen hyperadrenocorticism, osteoporosis, thin skin and poor wound healing. The aims of this study were to investigate and characterize the prednisolone plasma concentration-time course following an intravenous bolus dose in dogs at a clinically relevant dose (1 mg/kg) with contemporary methods. A related aim is to capture pharmacological biomarkers of antiinflammatory effects which may serve as future measures of future dosing regimen.

Glucocorticoids may generally be indicated for various types of allergic reactions inflammatory-, immune-mediated-, and neoplastic diseases. The glucocorticoid induced leukocyte mediated response is considered important for the anti-inflammatory and immunosuppressive effects. Neutrophilia, lymphopenia, eosinopenia and monocytosis in dogs are typical hematological changes induced by glucocorticoid exposure and might therefore serve as biomarkers for the response to prednisolone. Pharmacokinetics is the study of what the body does to the drug. Clearance is the body’s ability to metabolise and remove the drug mainly by the liver and kidneys. Volume of distribution relates the total amount of drug in the body to the plasma concentration of drug. It should be viewed as an apparent volume lacking a direct physiological meaning. The half-life is the time it takes for the drug in blood plasma concentration to fall in half. It’s more relevant to use the term terminal half-life, when the reduction in concentration only depends on elimination.

The study was a crossover design including ten dogs. The dogs where treated once with 1 mg/kg prednisolone sodium succinate and once with sodium chloride. Blood samples were drawn at 0, 0.33, 0.67, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 28, 32, 36, 48 and 60 hours after bolus injection. A twocompartment model was fitted to experimental prednisolone data for pharmacokinetic analyzes. Pharmacokinetic median parameters of a bolus dose of 1 mg/kg prednisolone administered intravenously to ten dogs was: a volume of distribution at 2.86 L/kg, a clearance at 24.33 ml/min‧kg and terminal half-life at 1.6 hours. There is a significant neutrophilia between treated and untreated dogs 1-12 hours after injection. Lymphopenia was significant between 2-9 hours after injection. There was no significance difference in eosinophil concentrations between treated and untreated dogs.

Following an intravenous bolus dose of prednisolone, significant differences were seen between treated and untreated dogs in two out of three leukocyte types, and larger values for volume of distribution and clearance are reported compared to those published in previous literature. There is a need for more studies, calculation of pharmacodynamic parameters with other routes of administration and clinical trials to establish a wider knowledge base for treatment regimens for prednisolone to dogs.