Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Tumör-associerade makrofager (TAM) är makrofager som under påverkan av tumörceller polariseras mot ett stadie där de frisätter tillväxtfaktorer, cytokiner, kemokiner och enzymer som främjar tumörtillväxt, kärlnybildning, invasion och metastasering. Det har konstaterats att ett högre antal TAM i juvervävnad på hund är associerat med en sämre prognos jämfört med hundar med ett lägre antal TAM. I nästintill alla cancerformer är TAM antiinflammatoriska och dämpar immunsvaret vilket gör det möjligt för tumören att utvecklas till ett malignt tillstånd utan att bekämpas av kroppens immunförsvar. I den här litteraturstudien har jag undersökt hur TAM bidrar till malignitet och tumörtillväxt i juvertumörer hos hund. Eftersom juvertumörer på hund (CMT) och human bröstcancer (HBC) har nästintill identiska kliniska kännetecken ska jag också jämföra TAM roll i tumörutvecklingen vid CMT och HBC.

Makrofagen är en leukocyt som kan fagocytera patogener och cancerceller, uttrycka antigen på MHC II och genom produktion av lösliga faktorer sammanlänka det ospecifika medfödda immunförsvaret med det specifika förvärvade immunförsvaret. Makrofager har även en motsatt funktion och kan övergå till en fenotyp som läker vävnaden, tex efter en inflammationsskada. Denna fenotyp kallas för M2-makrofager och i juvertumörer på hund polariserar tumörcellerna makrofager mot denna fenotyp. Genom kemotaxi kan tumörceller få monocyter att extravasera ut i vävnaden där tumören är belägen. Inkommande monocyter utsätts för cytokiner och faktorer som får dem att differentiera till M2-lika makrofager. Makrofagerna som nu är tumör-associerade producerar och utsöndrar cytokiner, kemokiner och faktorer som attraherar ännu flera monocyter och förstärker tumörens signaler. Tumörceller och TAM verkar på många sätt ömsesidigt och förstärker varandras signaler för att optimera tumörtillväxten. Exempelvis utsöndrar de faktorer som inducerar nedbrytning av den extracellulära matrix som omger tumören vilket frigör utrymme för tillväxt men också alarminer kan utsöndras vilket bidrar till ytterligare inrekrytering av monocyter. TAM verkar dämpande på immunförsvaret genom utsöndring av immunosuppressiva ämnen som nedreglerar MHC II på antigenpresenterande celler (APC), hindrar T-lymfocyter från att differentiera ut till tumördödande cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) och stimulerar bildningen av T-regulatoriska celler (Treg). TAM utsöndrar faktorer som inducerar angiogenes och lymfangiogenes vilket förser tumören med kärl som transporterar näringsämnen och syre till tumörcellerna och transporterar bort avfallsprodukter. Utöver detta fungerar dessa kärl som en transportväg för tumörceller som kan invadera kärlen och metastasera ut i kroppen. På många sätt bidrar alltså TAM till malignitet och tumörtillväxt i CMT. Tumörtillväxten och omvandlingen från benign till malign är på många sätt identiskt i HBC och CMT.

Tumour-associated macrophages (TAMs) are macrophages which, under the influence of tumour cells, are polarized towards a stage where they release growth factors, cytokines, chemokines, and enzymes that promote tumour growth, angiogenes, invasion and metastasis. It has been discovered that a higher number of TAMs in mammary tissue in dogs is associated with a worse prognosis compared to dogs with a lower number of TAMs. In almost all cancers, TAMs are anti-inflammatory and suppresses the immune response, allowing the tumour to become malignant without being attacked by the immune system. In this literature study I have investigated how TAMs contribute to malignancy and tumour growth in canine mammary tumours. Since canine mammary tumours (CMT) and human breast cancer (HBC) have almost identical clinical characteristics, I will compare the role of TAMs in CMT and HBC carcinogenesis.

Macrophages are leukocytes that normally phagocytose pathogens and cancer cells, expresses antigen on MHC II and via production of soluble factors links the non-specific innate immunity to the specific acquired immunity. Macrophages, however, also have the opposite function. Macrophages can turn into a phenotype that heals tissue damaged by inflammation, so called M2 macrophages, a phenotype that tumour cells polarize macrophages into in canine mammary tumours. Chemotactic factors from tumour cells cause monocytes to extravasate into the tumour tissue where they differentiate into M2 like macrophages. The macrophages that now are tumor-associated produce and secrete cytokines, chemokines, and factors that attract even more monocytes and enhance the tumour signaling further. Tumour cells and TAMs act in many ways mutually and enhance each other's signals to optimize tumor growth. For example, factors inducing degradation of the extracellular matrix surrounding the tumour create space for growth but also the release of alarmins that further increase the chemotaxis of monocytes. TAMs act to suppress the immune system by secreting immunosuppressive agents that down-regulate MHC II on antigen-presenting cells (APC), preventing T lymphocytes from differentiating into tumour killing cytotoxic T-lymphocytes (CTL) and stimulating formation of T-regulatory cells (Treg). TAMs secrete factors inducing angiogenesis and lymphangiogenesis which provide the tumour with vessels that transport nutrients and oxygen to the tumour cells and remove waste products. In addition, these vessels act as a transport pathway for tumour cells that can invade these vessels and metastasize into distant sites in the body. In many ways TAMs contribute to malignancy and tumour growth in CMT. The tumour growth and conversion from benign to malignant are in many ways identical in HBC and CMT.