Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Glukokortikoider är en grupp av endogena steroidhormon som bildas i binjurebarken. Hos de flesta däggdjur är kortisol den viktigaste glukokortikoiden, undantag är möss och råttor där kortikosteron istället är den dominerande glukokortikoiden. Glukokortikoider utövar många olika effekter i kroppen, till exempel så är de viktiga för regleringen av metabola processer och för att koordinera det fysiologiska svaret på stress. Glukokortikoider har också visats vara essentiella för fosterutvecklingen samt för att reglera och avsluta ett inflammatoriskt svar. Glukokortikoider och deras antiinflammatoriska egenskaper upptäcktes på 1940-talet och idag är syntetiska glukokortikoider bland de mest använda läkemedlen inom veterinärmedicinen. Glukokortikoider används vid behandling av en rad olika inflammatoriska och allergiska sjukdomar, användningen begränsas dock till stor del av uppkomsten av kraftiga biverkningar. Mekanismerna bakom glukokortikoidens antiinflammatoriska effekter och biverkningar är fortfarande inte helt klarlagda och mer forskning behövs för att utveckla ett läkemedel utan de traditionella glukokortikoidernas många biverkningar. Syftet med den här litteraturstudien är att utforska tillgänglig kunskap om glukokortikoider, deras syntes, reglering och fysiologiska effekter. Litteraturstudien syftar även till att fördjupa sig i glukokortikoidernas molekylära mekanismer för att få en bättre förståelse för mekanismerna bakom glukokortikoidernas antiinflammatoriska effekter samt biverkningar.

Efter att studier indikerat att glukokortikoidernas antiinflammatoriska effekt kommer av repressionen av inflammatoriska gener påbörjades utvecklingen av så kallade ”selektiva glukokortikoidreceptor agoniser”/”selektiva glukokortikoidreceptor-mediatorer” (SEGRAs/SEGRMs), som huvudsakligen ger transrepression. Hypotesen blev att aktivering av gener involverade i metabola processer stod bakom glukokortikoidernas många biverkningar. Genom att skapa SEGRAs/SEGRMs, som ger transrepression och liten till ingen transaktivering, var tanken att glukokortikoidernas eftersträvade effekter skulle kunna skiljas ifrån deras biverkningar. Forskning på mekanismerna bakom transrepression och transaktivering har dock uppdagat en mer komplex och överlappande bild än vad tidigare forskning indikerat, vilket försvårar framställningen av en substans som uteslutande ger transrepression. Ny forskning har också visat att transaktiveringen av antiinflammatoriska gener är en essentiell del i glukokortikoidernas antiinflammatoriska effekt vilket ifrågasätter användningen av SEGRAs/SEGRMs vid inflammatoriska tillstånd. Forskning på selektiva glukokortikoidreceptor-agonister/-mediatorer, som uteslutande ger transrepression eller transaktivering, skulle dock kunna användas inom forskning för att bättre förstå glukokortikoidernas molekylära mekanismer vilket i sin tur kan leda till upptäckten av nya substanser med en bättre biverkningsprofil.

Glucocorticoids are a group of endogenous steroid hormones that are formed in the adrenal cortex. The most important glucocorticoid in most mammals is cortisol, exceptions are mice and rats in which corticosterone is the dominant glucocorticod. Glucocorticoids exert a number of different regulatory effects on the body, for example the regulation of metabolic processes and of physiological responses to stress. Studies have also shown that glucocorticoids are essential for fetal development, as well as modulating and terminating an inflammatory response. Glucocorticoids and their anti-inflammatory effects where discovered in the 1940´s and today synthetic gluococorticoids are among the most used pharmaceuticals in veterinary medicine. Glucocorticoids are used to treat a variety of inflammatory and allergic diseases, their use is however significally limited due to the emergence of severe side effects. The mechanisms behind the anti-inflammatory effects, and accompanying adverse effects, of glucocorticoids are still not fully understood. More research is needed in order to develop a drug without the various side-effects of traditional glucocorticoids. The purpose of this essay is to explore the available knowledge on glucocorticoids, their synthesis and physiological effects. The essay also strives to investigate the molecular mechanisms of glucocorticoids in order to obtain a better understanding of the anti-inflammatory effects and side-effects of glucocorticoids.

Studies suggesting that the anti-inflammatory effects of glucocorticoids are mediated through the repression of genes involved in the inflammatory response led to the development of compounds favouring the transrepressing actions of glucocorticoids, so called “selective glucocorticoid receptor agonists”/selective glucocorticoid receptor mediators” (SEGRAs/SEGRMs). The hypothesis was that the activation of genes involved in metabolic processes accounted for the many side effects of glucocorticoids, and by creating SEGRAs/SEGRMs, with a functional transrepression mechanism but impaired transactivation mechanism, the therapeutic actions could be separated from the adverse effects. However, research on the mechanisms of transpression and transactivation has unveiled a more complex and overlapping chain of action than previous research indicated, which complicates the preparation of a substance that exclusively provides transpression. New research has also shown that the transactivation of anti-inflammatory genes is an essential part of the anti-inflammatory effect of glucocorticoids, which questions the use of selective glucocorticoid agonists/mediators in treatment of inflammation. Research on selective glucocorticoid receptor agonists/mediators, that favours a transrepressing or transactivating action, could however be helpful in elucidating the molecular actions of glucocorticoids. New insights into the molecular mechanisms of glucocorticoids could in turn lead to the discovery of new compounds with fewer side effects.