Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Methadone is frequently used as an analgesic drug for dogs although there are very few studies describing the pharmacokinetics of methadone in this species. In man methadone has a long half-life and there are considerable differences in pharmacokinetics between individuals. The dose interval is lengthened when the drug is used fore longer periods of time due to prolonged half-life. Therefore the drug dose must be adjusted individually. The purpose of this study was to study the fundamental pharmacokinetics of methadone in dogs, and to find an optimal drug dosage. We also measured parameters that are used in pain evaluation because it would be valuable in evaluating the clinical effects of methadone. These parameters were blood plasma concentrations of the hormones vasopressin and cortisol and behavioral studies. Ten clinically healthy Beagles and Beagle crosses were used. Five were males and five females. The design was a crossover study. Five dogs got 0.4 mg/kg of methadone IV and five got 0.4 mg/kg SC after which a three week washout period followed. Due to a misunderstanding, only four dogs then got the drug IV while six dogs got the same dose SC. Plasma concentrations of methadone were analyzed and after IV administration half-life was 3,9 h ± 1,0 h (average ± SD). The half-life after SC administration was longer and varied more, it was 10,7 h ± 4,3 h. (average ±SD). The behavioral study started 40 min after drug administration. The behavior of each dog was also studied on a control day when the dog did not receive methadone. The behavioral study showed that the dogs lied down more after the methadone injection. The dogs whined four and a half times more after methadone injection than during control days. The dogs showed less of the behaviors muscle tremor, snout licking and swallowing. This latter change of behavior was related to lower blood plasma cortisol concentrations after SC administration at 30 min and at 3,6 and 30 hours compared to before methadone injection. In contrast, the cortisol levels were elevated after IV injection at 1 h presumably as a result of drug induced systemic release. However, the changes in behavior were similar after IV and after SC administration. A drug induced rise of the vasopressin levels were recorded at 30 min after IV injection, which is in agreement with a previous study of methadone in dogs. In conclusion, SC administration is to prefer before IV, because of the longer half life that enables longer dose intervals. However, large individual differences in pharmacokinetics were observed after SC administration, which complicates the use of the drug. Methadone has got a sedating effect, reduces stress and dose not induce sickness. We also conclude that plasma concentrations of cortisol and vasopressin increased in relation to the concentration of methadone and are therefore not useful parameters in evaluating pain when methadone has been given. In addition, whining is not a reliable parameter in pain evaluation, because of its increase after methadone administration.

Metadon används inom djursjukvården som smärtstillande medel till hund trots att det finns mycket få studier som beskriver dess farmakokinetik hos detta djurslag. Hos människa har metadon lång halveringstid och det finns stora individuella variationer i de farmakokinetiska parametrarna. Därför rekommenderas individanpassad dosering, samt ett utökat dosintervall vid upprepad administrering, pga av förlängd halveringstid. Syftet med denna studie var att göra en grundläggande farmakokinetisk studie på metadon till hund, för att på sikt komma fram till förbättrade doseringsförslag. Vi mätte också parametrar som kan vara av intresse för utvärdering av smärta för att få bättre underlag för metadons effekter under kliniska förhållanden. Plasmakoncentrationerna av hormonerna kortisol och vasopressin analyserades och hundarnas beteende studerades. I studien användes 10 kliniskt friska beaglar och beaglekorsningar. Fem var hanar och fem var tikar. Studien var upplagd som en ”cross over–studie”. Hälften av hundarna fick 0,4 mg/kg metadon SC och hälften 0,4 mg/kg IV. Försöket upprepades efter tre veckor. Pga ett missförstånd fick endast fyra hundar metadon IV medan 6 fick läkemedlet SC. Halveringstid efter IV administrering var 3,9 h ± 1,0 h (medel ±SD). Efter SC administering var halveringstiden längre och varierade mer, den var 10,7 h ± 4,3 h. Beteendestudien startade 40 min efter metadoninjektion. Hundarnas beteende studerades dessutom under en kontrolldag utan metadonpåverkan. I beteendestudierna framkom det att metadonpåverkade hundarna låg mer än under kontrollförsöket och att de gnällde 4,5 ggr mer än en opåverkad hund. Stressrelaterade beteenden så som muskelskakningar, sväljningar och att de slickade sig kring munnen minskade efter metadongiva och inga tecken på illamående registrerades. Minskning i stressrelaterade beteenden inföll samtidigt som en sänkning av kortisolkoncentrationen i blodplasma vid 30 min, 3,6 h samt 30 h efter SC administrering. Efter IV injektion fann vi tvärt om en höjning av kortisolvärdet vid 1 h. Detta indikerar att metadon per se inducerar kortisolfrisättning eftersom hundarna inte visade mer stressbeteenden efter IV än SC administrering. Vasopressin steg vid 30 min efter IV administrering jämfört med före metadongiva, detta bekräftas av tidigare studier och är sannolikt en följd av läkemedelsinducerad frisättning. Slutsatsen är att SC administrering är att föredra framför intravenös då man kan utnyttja den längre halveringstiden för att få längre dosintervall. Det var dock större individuella variationer i de farmakokinetiska parametrarna efter SC administrering vilket skulle kunna berättiga en behovsanpassad dosering. Sammanfattningsvis hade metadon en sederande effekt och minskade stressen, och gav inte upphov till illamående. I studien framkom att kortisol, vasopressin samt gnäll troligtvis är olämpliga parametrar i smärtutvärdering efter metadongivandet.