Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) är en relativt vanlig sjukdom bland äldre hästar och orsakar en rad mer eller mindre allvarliga symptom. De vanligaste symptomen är karakteristiska pälsförändringar som innebär att hårremmen är tät, lång, ofta lockig och har ett onormalt pälsfällningsmönster. Andra symptom på PPID är bland annat trötthet, onormala svettningar, polyuri, polydipsi och muskelatrofi men sjukdomen kan också predisponera för allvarliga komplikationer såsom fång och infektioner. Sjukdomen är progressiv och patogenesen är inte helt klarlagd men innefattar neurodegeneration av de dopaminerga neuron som svarar för hypotalamus styrning av hypofysens aktivitet. Den neurodegeneration som sker har flera gemensamma faktorer med Parkinsons sjukdom hos människor. Bland annat finns studier som indikerar att oxidativ stress bidrar till sjukdomsutvecklingen hos båda sjukdomarna. Avsaknaden av inhibitorisk dopaminerg stimulans på de melanotrofa cellerna i hypofysens pars intermedia gör att deras aktivitet ökar med avseende på både hormonproduktion och celldelning. Följden blir hyperplasi och hypertrofi av pars intermedia och en endokrin dysreglering med höga nivåer av peptiden POMC och dess produkter, bland andra ACTH, α-MSH och CLIP.

Diagnos av PPID ställs på kliniska symptom tillsammans med resultaten av ett endokrinologiskt test. Den här litteraturstudien redogör för de diagnostiska alternativen så som mätning av basal ACTH-koncentration och dexametasonhämningstest, vilka är de mest frekvent använda metoderna. Bedömningen av testresultaten försvåras av den säsongsvariation som hormonnivåerna följer hos både friska och sjuka hästar.

Hästar som diagnostiseras med PPID kan behandlas med dopaminagonisten pergolid, oftast med god effekt. Behandlingen är livslång och doseringen anpassas individuellt genom en stegvis ökning av dosen tills önskad effekt uppnås. Även vid fastställande av dosen och utvärdering av effekten är hormonnivåernas naturliga säsongsvariation en försvårande omständighet. Litteraturstudien sammanfattar verkningsmekanismen för pergolid och den begränsade kunskap som finns om farmakokinetiken och farmakodynamiken för läkemedlet. Kortfattat ersätter pergolid den inhibitoriska effekt som dopamin normalt har på melanotroferna i pars intermedia men som saknas hos hästar med PPID. Läkemedlet har en okänd biotillgänglighet men en relativt snabb absorption och en halveringstid på cirka ett dygn när det administreras oralt. Den inhibitoriska effekten på sekretionen av POMC är förlängd då den avtar långsammare än vad koncentrationen av pergolid i plasma gör och därför behöver pergolid inte doseras oftare än en gång per dygn.

Sammanfattningsvis är PPID en komplex sjukdom med en diagnostik som skulle behöva tydligare riktlinjer. För att behandlingen ska kunna optimeras krävs säkrare metoder för att fastställa dos och utvärdera behandlingseffekter samt mer kunskap om läkemedlets farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrar hos häst.

Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) is a progressive and relatively common disease in the older horse. Affected horses show a diversity of symptoms of varying severity. The most common signs are long, thick and often curly hair coat with delayed hair shedding. Other symptoms mentioned are lethargy, excessive sweating, polyuria, polydipsia and muscle wasting. An important feature of horses with PPID is the predisposition to laminitis and infections.

The mechanisms of the development of PPID are under investigation and much of the pathogenesis is still unknown. What is known is that the hypothalamus is unable to control the activity of pars intermedia of the pituitary gland due to neurodegeneration of dopaminergic neurons. The neurodegeneration of PPID shows similarities with corresponding patterns in Parkinson´s disease in human and is likely related to oxidative stress. Loss of dopaminergic inhibition of the melanotropes results in a hypertrophic and hyperplastic pars intermedia with overproduction of the peptide POMC and its products. Horses with PPID exhibit elevated levels of ACTH, α-MSH, CLIP and other peptides, which is an explanation to several of the symptoms.

Clinical signs are important for establishing the diagnosis of PPID. In addition, there is a collection of laboratory tests to choose from, of which some are described in this review. Measurement of basal ACTH levels and the dexamethasone suppression test are the most commonly used methods. The reliability of the tests depends on the time of the year, and this must be considered when choosing methods and assessing the test results.

Pergolide, which is a dopamine agonist is the drug of choice for horses with PPID. The mechanism of action is binding to and activating dopamine receptors expressed on melanotropes in pars intermedia, and thereby inhibiting release of POMC. The treatment is life-long and the dose should be individually adjusted by gradually increasing the dose while monitoring clinical signs. Most horses respond to treatment by improvement of clinical signs. To evaluate the effect of treatment, endocrine testing should be repeated.

The bioavailability of pergolide is unknown but the absorption of the drug when administered orally is relatively fast. The terminal half-life is approximately 24 hours, with a variation among studies. The decline in inhibitory effect is slower than the decline in pergolide plasma concentration, which means that adjusting the dose rate to shorter intervals than once per day is not necessary.

In summary, PPID is a complex disease with diagnostic techniques that need further improvement. More precise guidelines on how to adjust the dose and how to evaluate the drug effect are warranted to enable optimization of the treatment. There is also a need for further studies designed to determine the bioavailability of pergolide in horses.