Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Programmed cell death protein 1 (PD-1) är en ko-inhiberande receptor som uttrycks på bland annat T-celler. Vid aktivering av T-celler leder interaktion mellan PD-1 och dess ligand, PD-L1, till att signalering från T-cellsreceptorn inhiberas och T-cellernas effektorfunktioner hämmas. Syftet med detta är att verka som en naturlig broms på immunförsvaret för att minska vävnadsskada vid pågående inflammation och autoimmunitet. Studier har visat att PD-1 och PD-L1 är uppreglerade vid cancer på T-celler respektive tumörceller och att det är en mekanism som hjälper tumörer att nedreglera immunsvar riktade specifikt mot de neoplastiska cellerna.

Flertalet studier har utförts på humansidan där man inhiberat interaktion mellan PD-1 och PD-L1 genom blockerande antikroppar som binder till PD-1. Patienterna har lidit av avancerade cancerformer och har i vissa fall svarat oerhört bra på behandlingen. Syftet med den här litteraturstudien är att diskutera om de resultat som hittills framkommit på hund kan avgöra om det är en möjlig behandlingsmetod för det djurslaget. För och nackdelar som resistens mot behandlingen och immunrelaterade biverkningar som uppstår på grund av en generell immunologisk förstärkning diskuteras också. För att understödja diskussionen har även human forskning inom området granskats och presenterats.

PD-1 och PD-L1 är uppreglerat i flera olika cancerformer hos hund, och funktionerna vid interaktion mellan ligand och receptor samt blockering av PD-1 verkar ge samma effekt hos hund som hos människa. En logisk grund för att terapin borde fungera även på hund finns alltså. De studier som hittills gjorts på hund är dock samtliga gjorda in vitro och få till antalet. Därför kan inga slutsatser dras om effekterna in vivo. Dessutom finns det flera problem med behandlingen som biverkningar och den utbredda resistensen mot den. Det är även av stor vikt att hitta en bra prediktiv biomarkör som kan ange vilka patienter som kan svara på behandlingen. PD-L1 som kandidat för detta har undersökts i flera studier men även patienter som inte uttrycker PD-L1 svarar på behandlingen. Undersökningar av alternativa biomarkörer eller hur mätningarna av PD-L1-uttryck kan optimeras behövs.

Programmed cell death protein 1 (PD-1) is a co-inhibiting molecule expressed on activated T-cells. When bound to its ligand, PD-L1, signaling from the T-cell receptor is inhibited and the T-cell is downregulated. The normal function of this interaction is to work as a brake on the adaptive immune system to prevent collateral tissue damage during inflammation and autoimmunity. Both PD-1 and PD-L1 is upregulated on T-cells and cancer cells respectively, and studies have shown that it’s a mechanism for immune evasion by tumors.

Studies of antibodies blocking PD-1 have shown some remarkable results in humans with advanced forms of cancer. The aim of this review is to discuss whether this type of treatment could be an alternative for dogs with cancer as well. The results seen so far from studies in dogs are presented. Results and problems with the therapy, such as resistance and immune-related adverse events, in human clinical trials are also presented and discussed.

In dogs, PD-1 and PD-L1 is upregulated in many types of cancer. The effects of interaction between ligand and receptor and blocking of PD-1 seem to be the same as in humans. Based on that, dogs should be eligible candidates for treatment with blocking antibodies. However the number of studies investigating expression of PD-1 and PD-L1 in dogs is few and all done in vitro. To confirm effects of treatment, studies in vivo need to be conducted. There are also some problems with blocking of PD-1 that needs to be addressed. For example, both resistance to the treatment and adverse side effects are common among human patients. It’s of great importance to find a predictive biomarker to be able to identify patients that will respond to the treatment. The expression of PD-L1 has been investigated in a lot of studies and has shown a positive correlation between expression on cancer cells and response to treatment. However, some patients that don’t express PD-L1 also responded to the treatment. Investigations of alternative biomarkers or how to optimize the evaluation of PD-L1-expression thus needs to be conducted.