Epsilon Archive for Student Projects

Abstract

Igf2 (insulin-lik tillväxtfaktor 2) och H19 är präglade gener hos däggdjur. Präglade gener uttrycks ojämnt; den allel som ärvts från den ena föräldern uttrycks mer än den från den andra. Igf2-genen kodar för en viktig embryonal tillväxtfaktor och uttrycks till protein bara från den paternella allelen. H19 transkriberas bara från den maternella allelen, men translateras inte till protein. Igf2 spelar en viktig roll under dräktigheten, då den bidrar till tillväxten av både placenta och foster och reglerar såväl näringstillgång och tillväxthastighet för embryot.

Enligt en teori kallad ’the genetic conflict theory’ (~konflikten mellan genomen) så ligger det i honans intresse att fördela resurserna jämnt mellan alla syskon. Eftersom en kull kan bestå av embryon med olika fäder, så ligger det i faderns intresse att gynna sin egen avkomma. Därför kommer den paternellt nedärvda delen av embryo-genomet vilja tävla med de andra syskonen om näringstillgången i livmodern. Det embryot som utrustats med den starkaste paternellt nedärvda igf2-genen utvecklar störst placenta och får mest näring. Det finns dock en risk med detta eftersom modern löper större risk om fostren växer sig alltför stora och dessutom har ett eget intresse att propagera sina egna gener i så många fullt friska foster som möjligt. Därför finns en antagonistisk mekanism i form av Igf2-receptorn som har till uppgift att binda, internalisera och bryta ned Igf2. Genen för Igf2-receptorn är omvänt präglad, dvs uttrycks bara från den maternella allelen. Dessa fynd har lett fram till en populär teori som kallas kriget mellan genomen. Det här arbetet innefattar en modifiering av teorin, som beskriver hur det också skulle kunna ligga i moderns intresse att gynna avkommor med stark Igf2 eftersom hanungar med stark Igf2 kommer vara mer effektiva spridare av hennes gener.

Arbetet innefattar en översikt av artiklar som beskriver den epigenetiska regleringen av Igf2/H19-klustret som leder till ett präglat uttryck av generna. Studier rörande viktiga DNA-sekvenser och epigenetiska modifieringar är utvalda för att förklara betydelsen för präglingen. Metylerings- och kromatin- mönster skiljer sig åt beroende på om allelen är maternellt eller paternellt nedärvd och dessa mönster beskrivs. Isolerande protein (CTCF-proteiner) binder till specifika DNA-sekvenser och har betydels för präglingen. Den tredimensionella uppdelningen av kromosomerna kan också vara avgörande. Det är klarlagt att vissa DNA-sekvenser är oundgängliga för präglingen, och hela klustrets organisation är väl bevarat genom lång tid av evolution. Präglingen fungerar inte utan korrekt ordning av gener och viktiga DNA-element såsom gemensamma ’enhancers’ (DNA-sekvenser med transkriberings-förstärkande effekt) och DNA-sekvenser som binder viktiga isolerande proteiner (CTCF-proteiner). Utan korrekt ordning av de olika DNA-komponenterna fungerar inte präglingen.

I “The enhancer competition’-modellen tävlar generna om tillgång till de gemensamma DNA-sekvenser (enhancers) som behövs för genuttryck. ‘The boundary’-modellen stipulerar att bindning av CTCF-proteiner isolerar den maternella Igf2-allelen från enhancer-sekvenserna. ‘The chromatin-loop’-modellen beskriver en tredimentionell olikhet som förklarar varför enhancer-sekvenser verkar på respektive gen på de två allelerna. Alla nämda teorier vill förklara präglingen, men trots att de är relativt olika så bygger alla på skillnader i metylering som springande punkt som bygger på antagandet att enbart den paternella H19-promotorn och en viktig sekvens belägen ~2-4kb uppströms om H19, är metylerad vid korrekt prägling. En nyligen publicerad studie har dock funnit motsägande data; bialleliskt uttryck av Igf2 men korrekt metylering enbart på den paternella allelen. Olikheter i metyleringen är dock hitintills den oftast använda förklaringsmodellen, och flera tänkbara sätt på vilket dessa olikheter kan upprättas finns kortfattat förklarade.